Osteoporosis post-menopáusica, una revisión exhaustiva de su manejo actual

La Osteoporosis es una enfermedad caracterizada por una baja densidad mineral y un deterioro de la micro-arquitectura ósea, lo que desencadena una fragilidad de la misma y una mayor probabilidad de tener una fractura. Se estima que unos 200 millones de personas la sufren actualmente, y que el 30-40% de las mujeres post-menopáusicas la padecen. Además, debido a que es una enfermedad en muchas ocasiones silente, un gran porcentaje de mujeres no están diagnosticadas. El presente trabajo tiene como objetivo realizar una revisión sistemática y exhaustiva de la bibliografía publicada a nivel mundial sobre el diagnóstico y tratamiento de la osteoporosis post-menopaúsica, incluyendo medidas paliativas y así: - Conocer cómo y cuándo se diagnostica la osteoporosis en las mujeres post-menopáusicas y las diferencias en función del país, y la efectividad de los distintos protocolos instaurados en cada país. - Establecer la metodología que se utiliza en el diagnóstico de dicha enfermedad, como el análisis de factores de riesgo, determinación de parámetros de laboratorio o técnicas que se utilizan para la medición de la densidad mineral ósea, evaluando las ventajas y desventajas de cada una de ellas. - Evaluar los tratamientos que pueden prescribirse para la osteoporosis post-menopáusica y revisar la problemática surgida con los tratamientos a largo plazo. - Examinar los hallazgos más recientes y las últimas recomendaciones en relación al tratamiento de la osteoporosis, así como su instauración en la práctica clinica. - Examinar la importancia de una vida sana con actividad física diaria así como la influencia de los suplementos nutricionales en la prevención de la osteoporosis. Para ello, se estudian los componentes naturales más utilizados en la prevención y/o como paliativos a la osteoporosis post-menopáusica y determinando las bases científicas que demuestran o no su efectividad. 1. Diagnóstico de la osteoporosis post-menopáusica alrededor del mundo 1.1. Introducción El 60% de las fracturas vertebrales son silentes y no diagnosticadas, padecer una más allá de los 50 años incrementa 5 veces el riesgo de sufrir nuevas, por lo que un diagnóstico correcto prematuro de la osteoporosis es fundamental para frenar en lo posible la enfermedad. Dicho diagnóstico debe comenzar por una entrevista con la paciente para identificar posibles factores de riesgo, como edad avanzada, menopausia temprana, fracturas de fragilidad previas o tratamiento con corticosteroides, y para descartar otro tipo de enfermedades como síndromes de malabsorción, artritis reumatoide, hiper- o hipo- tiroidismo o paratiroidismo, enfermedad renal o pulmonar. Tras esto, una analítica ayudará a identificar si la fractura es debida a una osteoporosis o a otro tipo de enfermedad, puesto que por ejemplo, en el mieloma múltiple se produce osteoporosis. Y siguiendo las recomendaciones de la WHO, el diagnóstico definitivo de la osteoporosis post-menopáusica debe realizarse mediante una DXA de cadera total y columna incluyendo L1-L4. 1.2. Objetivos Establecer cómo están siendo diagnosticadas las mujeres osteoporóticas post-menopáusicas en distintos países ha sido el objetivo principal para iniciar esta revisión bibliográfica. Debido a la morbilidad de la enfermedad y a la efectividad de los tratamientos comercializados, un diagnóstico temprano es un punto clave para evitar futuras fracturas, y por lo tanto mejorar la calidad de vida de las pacientes y disminuir la mortalidad. 1.3. Metodología Para conocer cómo se está diagnosticando la osteoporosis en las mujeres post-menopáusicas alrededor del mundo se ha hecho una revisión exhaustiva de publicaciones en PubMed usando las palabras claves “osteoporosis post-menopáusica”, “ diagnóstico”, “América”, “Asia”, “Europa”, “África” y “Oceania” 1.4. Resultados Se han desarrollado distintas técnicas para el diagnóstico de la osteoporosis post-menopáusica, siendo la DXA la única aceptada por la WHO para un diagnóstico concluyente de la misma en cadera total y columna lumbar de L1a L4. Los densitómetros se incluyeron en la práctica clínica en 1987 y miden la diferencia de energía en fotones cuando los rayos X atraviesan la zona corporal seleccionada, dando como resultado una medición de la DMO en g/cm2. Dichos resultados se transforman en la puntuación T-score para conocer el grado de osteoporosis de las pacientes respecto a la población joven y sana. Una desviación de -2.5 indica una osteoporosis. Entre las grandes ventajas de la DXA son su precisión, exactitud, 4-8% de error, velocidad, en aproximadamente un minuto se realiza un escáner completo y seguridad, puesto que la paciente se ve sometida a una radiación prácticamente nula. Pero al tratarse de una técnica bi-dimensional, la DXA no es capaz de discriminar entre hueso trabecular y cortical, dando en ocasiones valores sobre-estimados en la medición de huesos largos e infra-valorados cuando se miden zonas grasas. El TAC es una técnica con alta sensibilidad y tri-dimensional, pero que se reserva su uso para enfermedades degenerativas graves, para personas con huesos anormalmente largos o cortos y para personas obesas. Variantes del mismo, como el HR-pQ CT fue creado hace 10 años, tiene una alta velocidad de escaneo en 3 dimensiones, con una altísima reproducibilidad y una baja emisión de radiación, el problema es que sólo permite la medición de zonas periféricas, no siendo viable el escaneo de cadera o columna. Otra variante, el TAC Multidetector, permite medir zonas centrales con alta sensibilidad, incluso superior a las DXA, pero el problema es la emisión de radiación que origina. La Resonancia Magnética fue modificada recientemente para obtener mejores imágenes del hueso trabecular, no emite apenas radiación, pero la larga duración de la prueba y la susceptibilidad de la misma a artefactos voluminosos la rechazan como técnica de elección. Aunque la velocidad de la misma fue mejorada con la técnica de resonancia magnética de tiempos ultra-cortos, la cual mide el contenido acuoso del tejido óseo cortical ó compacto. Es la Resonancia Magnética de Protones la que está barajándose como posible candidata a sustituir la DXA por su elevada velocidad de escaneo, ser una técnica no invasiva y medir tanto del contenido acuoso, como el graso de la médula ósea (que se incrementa a medida que disminuye la DMO). La técnica de Cuantificación por Ultrasonidos es muy utilizada en centros de atención primaria, ya que el equipo puede transportarse con facilidad, mide el paso de los ultrasonidos a través de una zona poco voluminosa, como el calcáneo o las falanges, no emite radiación y es muy económica. Sin embargo, pesar de medir con una elevada precisión no es capaz de alcanzar la de la DXA. Las radiografías simples siguen utilizándose en el diagnóstico de fracturas vertebrales porque es la técnica que mejor las identifica, a pesar de la alta radiación que emiten. La revisión de las guías de diagnóstico de la osteoporosis en diferentes países del mundo muestran que en Sud África una fractura osteoporótica previa ya justifica la realización de una DXA. Los valores de referencia de BMD facilitados por los fabricantes del densitómetro no siempre pueden aplicarse a la población multirracial de Sud África, ocurre lo mismo con la herramienta FRAX™, por esto, la NOFSA ha creado un algoritmo para adaptar dichos valores a la población. Sin embargo, y debido a estas discrepancias las directrices establecidas siempre recomiendan basarse más en el criterio médico que en las herramientas de cálculo de riesgo de fracturas. El problema de países eminentemente musulmanes como Marruecos, es que las autoridades sanitarias no consideran la osteoporosis post-menopáusica una enfermedad importante, por lo que el personal médico no está correctamente formado y se disponen de muy DXA localizadas en las grandes ciudades. Sin embargo algunos como Irán si se están tomando medidas en cuanto al diagnóstico de la osteoporosis puesto que la prevalencia de la misma aumenta cada año por el envejecimiento poblacional. En Australia, al contrario que en Marruecos, las DXA están ubicadas en multitud de centros de especialidades, pero el problema aquí es el re-embolso de los costes por parte del gobierno, el cual sólo costea a los pacientes con un diagnóstico de osteoporosis previo y sumado a cualquiera de los siguientes factores de riesgo: o Mayores de 69 años o Menopausia temprana en mujeres o bajos niveles de testosterona en hombres o 1 ó más fracturas osteoporóticas previas o Tratamiento con Cortioides o Síndrome de malabsorción, artritis reumatoide, hiper- o hipo- tiroidismo o paratiroidismo, enfermedad renal o hepática. En los países Asiáticos el diagnóstico de la osteoporosis también es muy pobre, siendo la historia previa de fracturas, la edad de la paciente o el tipo de seguro de salud del que disponga factores determinantes de la realización de la primera DXA diagnóstica. El seguimiento de la osteoporosis se realiza a las mujeres Japonesas entre 40 y 70 años de edad cada 5 años. En el mismo, se realiza una entrevista médica y una determinación de la DMO para evaluar si las pacientes necesitan o no un examen completo (bioquímica, biomarcadores, etc) En India, la DXA se realiza a mujeres con una edad 5 años superior a la edad natural de la menopausia o que se encuentran dentro de los 5 años posteriores a la menopausia siempre que presenten alguno de los siguientes factores de riesgo: o 1 riesgo de fractura clinic alto o Más de 2 factores de riesgo, como tratamiento osteoporótico ya comenzado, fracturas osteoporóticas previas, evidencia radiológica de osteopenia y presencia de compresión vertebral. Las DXA se repetirán con una frecuencia de entre de 1 a 5 años dependiendo de los riesgos que presente cada paciente. En Europa, aunque hay diferencias importantes entre países, sobre todo respecto al reembolso por parte de las autoridades sanitarias de los costes del diagnóstico, las directrices comunes establecen, al igual que en otras zonas, que la DXA debe ser la técnica usada para el diagnóstico definitivo de la osteoporosis post-menopáusica. En Norte-América, la DXA se recomienda para mujeres post-menopáusicas mayores de 64 años, que tienen entre 50 y 64 años y presentan factores de riesgo, o bien mayores de 49 años pero con una fractura osteoporótica previa. Respecto a Sud y Centro América los principales problemas en la utilización de la DXA como técnica de diagnóstico de la osteoporosis post-menopaúsica son los pocos densitómetros disponibles, la inaccesibilidad de muchos pacientes a éstos y la baja cobertura sanitaria. 1.5. Conclusiones Tras revisar las directrices existentes para realizar un buen diagnóstico de la osteoporosis post-menopáusica en los diferentes países, se observa que todas ellas coinciden en utilizar la DXA como técnica determinante para el diagnóstico y en cumplir las recomendaciones de la WHO, habiendo tan sólo pequeñas diferencias respecto a los factores de riesgo considerados como importantes y a las técnicas complementarias utilizadas para la detección de fracturas. Las mayores diferencias entre los distintos países se encuentran no en las directrices marcadas, sino en la práctica clínica, puesto que un diagnóstico temprano depende en gran medida de los recursos disponibles, es decir, existencia de suficientes densitómetros, accesibilidad de los pacientes a las instalaciones donde se ubican estos, un buen sistema de abono de los costes que suponen dichos procedimientos y también fundamental, una buena formación del personal sanitario que trabaja en asistencia primaria para que puedan realizar un cribado adecuado en la derivación de pacientes a especialistas. 2. Tratamientos para la osteoporosis post-menopáusica, ¿Qué novedades existen? ¿Cómo podemos manejar los tratamientos a largo plazo? 2.1. Introducción La osteoporosis post-menopáusica ha cobrado especial interés para las Autoridades Sanitarias en los últimos años. Entre otras previsiones, se espera que para el 2050, la incidencia de fracturas de cadera consecuencia de la osteoporosis post-menopaúsica se incremente en un 310 %, principalmente envejecimiento poblacional. Los tratamientos anti-osteoporóticos están dirigidos a la reducción del riesgo de fracturas, de hecho, aproximadamente cada 3 segundos ocurre una fractura osteoporótica, siendo las más comunes las de muñeca, pero las más graves las de cadera, puesto que implican hospitalizaciones, inmovilizaciones y un alto riesgo de muerte. Por todo esto, el diagnóstico y la elección de un tratamiento adecuado en los estadios iniciales de la enfermedad es primordial para reducir el riesgo de dichas fracturas. 2.2. Objetivos - Evaluar los riesgos de los tratamientos osteoporóticos cuando se administran a largo plazo y las opciones existentes en minimizar los mismos. - Conocer las nuevas terapias, hacia dónde van dirigidas las investigaciones actualmente en el tratamiento de la osteoporosis post-menopáusica 2.3. Metodología “Postmenopausal-Osteoporosis”, “Long-term-Treatments”, “Bisphosphonate”, “Denosumab”, “Sclerostin” y “Cathepsin K” fueron las palabras utilizadas para realizar la búsqueda on-line en PubMed. Además guías de diferentes instituciones como la SEIOMM, ESCEO, WHO, etc fueron consultadas para conocer las recomendaciones respecto a la elección de los tratamientos más adecuados. Páginas web de diferentes Compañías Farmacéuticas, así como la página www.clinicaltrials.gov fueron revisadas para conocer los ensayos clínicos realizados y en proyección con dichos fármacos. 2.4. Resultados Existen varias directrices que difieren ligeramente entre países, para ayudar en la elección del tratamiento osteoporótico y cuándo comenzarlo en las mujeres post-menopáusicas: - En España las guías de la SEIOM indican que deben ser 2 ó más las fracturas vertebrales existentes para comenzar con Teriparatida durante 24 meses, seguido de Alendronato, Risendronato, Ácido Zolendrónico o Denosumab. Las mujeres jóvenes en España son tratadas si tienen un riesgo de fractura de cadera bajo y un riesgo de fractura vertebral moderado, en este caso, se recomienda comenzar con Raloxifeno o Bazedoxifeno y después pasar a Bifosfonatos o Denosumab, no se aconseja empezar con estos por el riesgo de fracturas atípicas y osteonecrosis mandibular en el tratamiento a largo plazo de ambos. Las pacientes con otros factores de riesgo en España serán candidatos a ser tratados con Bifosfonatos o Denosumab, la elección dependerá de las comorbilidades de los pacientes, por ejemplo, no se administrará un Bifosfonato si existen problemas gastrointestinales o se detecta un mal cumplimiento con el tratamiento. En Inglaterra, las guías son más sencillas, las mujeres son tratadas cuando son mayores de 75 años con una fractura no traumática o si son menores de 75 años deberán presentar un valor de T-score ≤−2.5 - En Francia, las pacientes son tratadas cuando existe fractura vertebral o de cadera sumado a un T-score ≤−1 o una DMO≤−2.5 más factores de riesgo o bien un T-score ≤−3 - En Alemania se recomienda tratar a las mujeres post-menopáusicas cuando tienen una fractura vertebral y un T-score ≤−2 o una probabilidad de tener fractura en 10 años (FRAX) >30% - En Estados Unidos, las mujeres post-menopáusicas son tratadas cuando existe una fractura vertebral o de cadera, o cuando el T-score ≤ -2.5 o si existe una baja DMO (T-score entre -1.0 y -2.5) sumado a un FRAX ≥ 20 % Todas ellas siguen la recomendación de la WHO, en la que indica que el T-score y la DMO se deben medir mediante DXA en cuello femoral, cadera total o columna lumbar. Los Bifosfonatos son, con diferencia, los fármacos más prescritos en el tratamiento de la osteoporosis post-menopáusica, los motivos son la elevada eficacia en la reducción de fracturas, la seguridad (prácticamente no provocan eventos adversos) y el bajo coste del tratamiento. Sin embargo, se ha detectado que en los tratamientos a largo plazo con Bifosfonatos existe mayor incidencia de osteonecrosis mandibular y fracturas atípicas debido a la actividad resorptiva de los mismos Se han realizado diversos estudios para comprobar que efectivamente las mujeres post-menopáusicas osteoporóticas tratadas a largo plazo con Bifosfonatos tienen mayor riesgo de desarrollar dichos eventos y la relación beneficio-riesgo de dicho tratamiento. o En el estudio “Fracture Intervention Trial Long-Term Extension” (FLEX) se observó que había un mayor riesgo de fracturas vertebrales en las pacientes que continuaron el tratamiento con Alendronato durante 10 años que en aquellas que lo tomaron 5 años y descansaron del mismo los 5 años siguientes. (riesgo relativo 5.3% versus 2.4%), aunque esto no afectó a las fracturas no vertebrales. Sin embargo, un análisis posterior de las mujeres que no tenían fracturas vertebrales y presentaban un T-score ≤ -2,5, demostró que las que habían discontinuado el tratamiento con Alendronato a los 5 años tenían mayor riesgo de fracturas no vertebrales que las que lo habían continuado durante 10 años, de hecho, se observó un incremento de DMO del 3.74% frente al 1.94%, medido con DXA en cadera total, cuello femoral, antebrazo y columna lumbar. El estudio BILANZ, todavía en curso, compara el efecto que tiene tratamiento discontinuo y continuo con Alendronato en el riesgo de fractura. Para ello se seleccionaron entre Enero 2012 y Marzo 2015 pacientes que hubieran estado como mínimo 4 años en tratamiento con Bifosfonatos y se les prescribió Alendronato durante 2 años más. o En el caso del Risendronato, el estudio VERT-MN evaluó el riesgo de fracturas vertebrales en pacientes en tratamiento durante 3 años y durante 5 años, produciéndose una disminución del riesgo de las mismas del 59% versus 49%. Dicho estudio se amplió a un total de 7 años, en el mismo, todas las mujeres, tanto las que habían estado tomando Risendronato como placebo en los primeros 5 años recibieron Risendronato activo 5mg durante 2 años. En el mismo se demostró que la incidencia de fracturas seguía siendo menor en el grupo de tratamiento activo que en el de placebo (7,4% versus 6,0%) o Los estudios DIVA-LTE y MOBILE-LTE evaluaron el tratamiento de Ibandronato intravenoso y oral, concluyendo que la incidencia de fracturas observadas tras 5 años de tratamiento era considerablemente superior a la observada en tratamientos más cortos (6,8% a los 3 años de tratamiento oral con 150 mg frente a 9,1% a los 5 años del mismo y 8,5% a los 2 años de tratamiento intravenoso con 3 mg cada 3 meses frente a 4,9% para las que recibieron dicho tratamiento durante 5 años) o El estudio HORIZON PFT fue ampliado 6 años para evaluar los efectos del Ácido Zolendrónico en el riesgo de fracturas a largo plazo, observándose no sólo la disminución del riesgo de fracturas vertebrales, si no también un aumento en la ganancia de DMO (0,24% en cuello femoral y 3,20% en columna lumbar en pacientes tratados con Ácido Zolendrónico versus 0,80% y 1,18% en los que recibieron placebo los últimos 3 años) Pero el principal problema del tratamiento a largo plazo con ácido Zolendrónico es el deterioro renal que puede producir, puesto que se metaboliza a este nivel. Bazedoxifeno y Raloxifeno: Estudios realizados por Eli Lilly demostraron reducciones en fracturas vertebrales, pero no de cadera tras el uso de Raloxifeno en el tratamiento a largo plazo en mujeres post-menopáusicas. Los mismos resultados se observaron para Bazedoxifeno en el estudio realizado tras 7 años de tratamiento. VIOLINE es un estudio post-marketing que actualmente está evaluando los efectos del Bazedoxifeno a largo plazo en mujeres post-menopáusicas. La Terapia Sustitutiva Hormonal (TSH) se reserva exclusivamente a las mujeres que tengan un alto riesgo de fracturas y que no toleran otros tratamientos aprobados. Esto es debido a los graves efectos adversos que provocan como acontecimientos trombo-embólicos, ictus, accidentes coronarios, complicaciones biliares, cáncer de mama o pulmón Respecto a su eficacia, estudios como “Women Health Initiative” (WHI 1998) y “Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study” (HERS 1998) demostraron que la THS produce una disminución significativa de la incidencia de fracturas cuando esta es administrada en tratamientos a largo plazo, tras 5.6 años, una terapia combinada de THS disminuyó el riesgo en un 86 ‰ y tras 7.1 años, pero utilizando estrógenos únicamente como THS, el riesgo disminuyó en un 102 ‰. Un estudio realizado tras 5 años de tratamiento con Ranelato de Estroncio (2 g vía oral diariamente) confirmó su efecto en la reducción en un 24% del riesgo de padecer fracturas vertebrales, en un 15% en el riesgo de no-vertebrales y un 43% en el riesgo de sufrir fracturas de cadera. Los resultados de los estudios SOTI y TROPOS, que comparaban la eficacia en la reducción del riesgo de fracturas del Ranelato de estroncio frente a un placebo, fueron muy similares y en ambos las fracturas vertebrales se vieron reducidas de un 39 a un 41% tras 3 años de tratamiento. Pero el 11 de Julio de 2014 la AEMPS estableció que este producto tan sólo debía ser utilizado en mujeres post-menopáusicas osteoporóticas con alto riesgo de fractura y siempre como segunda línea de tratamiento, debido a sus potenciales efectos secundarios como cardiopatía isquémica, enfermedad arterial periférica e hipertensión. La Calcitonina es una hormona que se obtiene del salmón o recombinante humana,. En el estudio PROOF se demostró que las fracturas vertebrales se reducían un 33% cuando era administrada en dosis 200 IU/day durante 5 años, pero el problema es su acción carcinogénica a largo plazo, especialmente tumores de células basales., por lo que en Julio 2012, la EMA retiró su uso en el tratamiento d