Disfunción endotelial en territorio arterial en pacientes jóvenes con enfermedad tromboembólica venosa

La enfermedad tromboembólica venosa es la patología vascular más frecuente en gente joven, con 70 casos por cada 100.000 habitantes/año. En los últimos años se ha visto asociada al desarrollo de patología arterial, lo que aumenta aún más su morbimortalidad con una amplia repercusión socioeconómica. Este hecho ha sido objeto de diferentes estudios, sin que los mecanismos por los cuales se produce esta asociación entre patología venosa y arterial hayan sido del todo elucidados, sugiriéndose una etiopatogenia común principalmente basada en el estado inflamatorio que subyace en ambas patologías. Por ello, el objetivo del presente trabajo lo ha constituido el estudio de la inflamación vascular asociada a la trombosis venosa, centrándonos en diferentes mecanismos que hasta la fecha no han sido investigados; el papel de las quimiocinas fractalquina/CX3CL1, CXCL16 y la posible implicación de las plaquetas. HIPÓTESIS: La asociación entre patología arterial y venosa podría ser consecuencia de una disfunción endotelial que contribuya a un estado proinflamatorio en pacientes jóvenes con antecedentes de trombosis venosa profunda (TVP) idiopática. OBJETIVO: 1- Estudiar la presencia de arterioesclerosis (AE) subclínica; 2- Valorar la existencia de un estado proinflamatorio mediante el análisis de diferentes quimiocinas y marcadores de inflamación; así como mediante el estudio de la adhesión leucocitaria e investigando el papel funcional de CX3CL1, CXCL16 y la implicación de las plaquetas en las respuestas observadas. METODOLOGÍA: Estudio caso-control, se seleccionan pacientes jóvenes (16-50 años) con antecedentes de TVP en los últimos 5 años que no estuvieran bajo terapia anticoagulante ni antiagregante en el momento del estudio o en un periodo previo de 6 meses, libres de factores de riesgo cardiovascular y comorbilidades, comparándose con un grupo control de similares características salvo por el antecedente trombótico. Se realiza en primer lugar un estudio clínico con el análisis de parámetros bioquímicos y medición del grosor de la íntima-media carotídea. En segundo lugar, un estudio funcional: 1- Medición en plasma mediante ELISA de los niveles de CX3CL1, CXCL16, PF-4/ CXCL14 y Endoglina; 2- Determinación in vitro de las interacciones leucocito-endotelio mediante cámara de flujo en HUAEC y HUVEC, previa estimulación de las células endoteliales con TNFα y pretratamiento posterior con anticuerpos monoclonales anti-CX3CL1 y anti-CXCL16, repitiéndose el experimento utilizando EDTA para valorar la implicación plaquetaria; 3- Determinación mediante citometría de flujo de la expresión de CXCL16/CXCR6, CX3CL1/CXC3CR1 en poblaciones leucocitarias y plaquetas, así como la expresión de CD62-P y P-selectina en plaquetas. RESULTADOS/CONCLUSIONES: En pacientes jóvenes con antecedentes de TVP idiopática: 1. Se observa un mayor grosor de la íntima-media carotídea, lo que podría indicar un estado de AE subclínica. 2- Se detecta un aumento significativo en plasma en los niveles de mediadores inflamatorios, lo que sugiere un cierto grado de inflamación sistémica en estos pacientes. 3- Se observa un aumento en la adhesividad leucocitaria al endotelio arterial en respuesta a TNFα, sin diferencias entre ambos grupos a nivel venoso. 4- La quimiocina fractalquina parece desempeñar un papel funcional en la mayor adhesividad leucocitaria al endotelio arterial, ya que al neutralizar su acción se observa como la adhesividad leucocitaria decrece hasta un 49%. 5- La expresión de CX3CR1 es significativa únicamente en monocitos de pacientes con TVP, expresión que, en presencia de EDTA, disminuye, sugiriendo que sea la interacción plaqueta-leucocito-endotelio la responsable de la mayor adhesión leucocitaria observada a nivel arterial. La expresión de CD62-P y P-selectina, aunque superior en el grupo de pacientes, no presenta diferencias estadísticamente significativas respecto al grupo control. 6- La quimiocina CXCL16 no parece estar implicada en la interacción leucocito-endotelio observada en estos pacientes, al no observarse diferencias entre ambos grupos en la adhesión leucocitaria en presencia de un anticuerpo neutralizante de su acción. 7- El eje fractalquina/CX3CR1 podría establecerse como una nueva diana terapéutica en la prevención o tratamiento del riesgo cardiovascular asociado a la trombosis venosa. Dada la presencia de un mayor riesgo de patología arterial en los pacientes con antecedentes de trombosis venosa profunda, sería necesario un seguimiento estrecho posterior de los diferentes factores de riesgo cardiovascular. Si es necesaria una intervención terapéutica con el fin de prevenir el mayor desarrollo de alteraciones cardiovasculares, es una hipótesis que deberá ser corroborada en estudios prospectivos futuros