Valoración de la afectación de la reserva ovárica tras criopreservación de tejido ovárico y tratamiento oncológico: papel destacado de la hormona antimulleriana.

INTRODUCCIÓN Identificación del problema: antecedentes y estado actual El uso de quimioterapia y radioterapia en el tratamiento oncológico puede comprometer la función ovárica de la mujer, sobre todo el aquellos casos de niñas o mujeres jóvenes que aún no han llegado a plantearse descendencia en el momento del diagnóstico del cáncer. Se estima que 1,5 millones de hombres y mujeres fueron diagnosticados de cáncer en 2010, y que de este grupo, el 10% son menores de 45 años y el 1% menores de 20 años. Los cánceres más frecuentemente diagnosticados en adultos entre 20 y 44 años en EEUU son el cáncer de mama, linfoma, melanoma y leucemia.En nuestro país, las enfermedades malignas alcanzan a una de cada 640 personas en el grupo de población entre 20 y 39 años. Junto a ello, el cáncer de mama afecta a 16.000 mujeres anualmente, y de ellas, aproximadamente un 10% tiene menos de 35 años. La afectación de la función reproductiva secundaria a los tratamientos oncológicos es uno de factores que más preocupa a las pacientes diagnosticadas de cáncer. Los avances en las estrategias terapéuticas han supuesto un aumento de la supervivencia de los pacientes; pero más allá de la supervivencia, cada vez se le da mayor importancia a las consecuencias del cáncer y de sus tratamientos sobre la calidad de vida de los pacientes y su fertilidad, ya que la radioterapia y la quimioterapia producen una afectación de la función ovárica que puede dar lugar a un fallo ovárico precoz (FOP). INTERÉS ACTUAL DEL TEMA: Como consecuencia de ello, la preservación de la fertilidad es una opción que ha ido ganando relevancia en los últimos años. De hecho, las agencias gubernamentales y las sociedades científicas le han dedicado atención especial. Por ejemplo, el Instituto Nacional de la Salud norteamericano (National Institute of Health), la Sociedad Americana de Medicina Reproductiva (American Society of Reproductive Medicine), o la Sociedad Europea de Reproducción Humana y Embriología (European Society of Human Reproduction and Embriology) han emitido documentos o creado normas de práctica clínica al respecto. En la actualidad, las pacientes que sufren un cáncer se enfrentan, junto al desafío de acceder a tratamientos que garanticen la supervivencia, a la amenaza que el tratamiento del cáncer supone para la fertilidad. Por ello, la expansión de opciones eficaces y seguras para el mantenimiento de la fertilidad constituye un tema crucial en la medicina moderna. Existen pocos estudios que analicen la función gonadal y la fertilidad de los supervivientes de un cáncer en relación con el tratamiento recibido, por lo que es difícil para muchos oncólogos informar de manera adecuada de la afectación de la fertilidad por el tratamiento oncológico y de cuál sería la mejor opción para preservar su fertilidad antes de iniciar el tratamiento. Preservación de la fertilidad en el Hospital Dr. Peset El Servicio de Obstetricia y Ginecología del Hospital Dr. Peset de Valenca, ha sido pionero en España en la preservación de la fertilidad, concretamente con la criopreservación de corteza ovárica y su posterior implante en el caso del desarrollo de un fallo ovárico tras el tratamiento oncológico. Desde la puesta en marcha del Programa de Preservación de la Fertilidad del Hospital Universitario Dr Peset, en noviembre de 2004, 394 pacientes han sido sometidas a criopreservación de corteza ovárica. En febrero de 2005 se publicó en el DOGV la acreditación para la actividad de extracción e implante de tejido ovárico autólogo al Hospital Doctor Peset Aleixandre (Diario Oficial de la Generalitat Valenciana nº 4917, con fecha 04/01/2005, Resolución de 15 de Noviembre de 2004), creándose asimismo un Banco de Tejido Ovárico en el Centro de Transfusión de la Comunidad Valenciana. Valoración de la reserva ovárica: Actualmente el estudio de la reserva ovárica se realiza mediante parámetros hormonales como la FSH, estradiol, inhibina B y hormona antimulleriana (AMH), parámetros ecográficos como el recuento de folículos antrales y el volumen ovárico, y parámetros clínicos basados en la presencia o ausencia de menstruación y de ciclos regulares. De todos estos marcadores, la literatura científica considera la AMH como el marcador más sensible de envejecimiento ovárico y de daño ovárico post tratamiento oncológico. A diferencia de otros marcadores de reserva ovárica, que presentan variabilidad intra e interciclo menstrual (sólo deben ser valorados entre el 3º y 5º día del ciclo), la AMH puede medirse en cualquier momento del ciclo, lo cual supone una gran ventaja en la práctica clínica. Las pacientes que reciben quimioterapia presentan un importante descenso de los niveles de AMH y la literatura publicada al respecto sugiere que los datos de AMH pretratamiento pueden ser predictores del daño ovárico post quimioterapia . HIPÓTESIS DE TRABAJO: El tratamiento oncológico produce una disminución de la reserva ovárica que se traduce en un aumento del fallo ovárico precoz y en una disminución de los marcadores de reserva ovárica, fundamentalmente de la hormona antimulleriana. El marcador de reserva ovárica con mayor afectación tras el tratamiento oncológico con quimioterapia es la AMH. Sus niveles pretratamiento oncológico pueden tener un valor predictivo para valorar el riesgo de pérdida de función ovárica tras finalizar el tratamiento. OBJETIVOS: Valorar los marcadores de reserva ovárica y posible daño en la función gonadal de las pacientes con cáncer participantes del programa de Preservación de la fertilidad del Hospital Dr. Peset tras haber recibido tratamiento oncológico, con el objetivo de comparar la reserva ovárica pre y post tratamiento oncológico. Analizar si los parámetros de reserva ovárica pretratamiento con quimioterapia tienen un papel predictivo de daño ovárico tras finalizar el tratamiento. Comparar los datos de reserva ovárica de las pacientes sometidas a tratamiento oncológico con un grupo control de pacientes en edad fértil de la misma edad pretratamiento y post-tratamiento quimioterápico. MATERIAL Y MÉTODO Criterios de inclusión: Mujeres con cáncer que han participado en el Programa de Preservación de la Fertilidad del Hospital Universitario Dr. Peset, para exéresis de corteza ovárica y su posterior criopreservación. Todos estas pacientes presentan datos de valoración de reserva ovárica (FSH, estradiol, inhibina B, AMH y ecografía ginecológica) antes de iniciar el tratamiento oncológico, para poder comparar estos resultados tras la finalización del tratamiento oncológico. Descripción del estudio: Se contacta con las pacientes vía carta invitándolas a ponerse en contacto con en una el servicio de ginecología del hospital Universitario Dr. Peset para una visita en Consultas Externas para actualizar su historia clínica, así como para practicarles las exploraciones analíticas y ecográficas, que más adelante detallaremos. Protocolo de estudio: 1- RECOGIDA DE DATOS A PARTIR DE HISTORIA CLÍNICA: A través del registro de las pacientes sometidas a exéresis de corteza ovárica, se podrá tener acceso a datos de su historia médica antes de someterse al proceso de criopreservación. Se recogen datos sobre: Edad en el momento del diagnóstico del cáncer Tipo de cáncer Tipo de tratamiento oncológico recibido Antecedentes médicos y quirúrgicos Historia obstétrica (paridad) Historia ginecológica (Fecha de última regla, fórmula menstrual, patología ovárica previa y en su caso qué tipo, anticoncepción) Tratamientos previos empleados: hormonales o cirugía Fecha de la intervención quirúrgica (exéresis de corteza ovárica) Determinaciones de reserva ovárica previas a la exéresis de corteza ovárica (ecografía, FSH, LH, estradiol, inhibina B y AMH). 2- CONTACTO CON LA PACIENTE Se contacta vía carta con todas las pacientes, para informarle de la puesta en marcha de dicho estudio, con el objetivo de valorar su reserva ovárica después del tratamiento oncológico. Ver Anexo I. 3- CITA PERSONAL CON LA PACIENTE En la primera visita se informa nuevamente del estudio a laspacientes y firman el correspondiente consentimiento informado. Se realiza una anamnesis detallada en que le se incluye: Actualización de anamnesis e historia clínica Tratamiento oncológico recibido (tipo de fármaco, dosis, tiempo…) Edad actual Posibles recidivas Fórmula menstrual tras el tratamiento oncológico Métodos anticonceptivos utilizados Fertilidad posterior al tratamiento: embarazos, abortos, recién nacidos vivos, tipo de parto, edad gestacional, técnicas de reproducción asistida,… Tratamientos actuales que puede modificar la función ovárica Exploración física Estudio de reserva y función ovárica Estudio analítico en sangre: hormona antimülleriana ; FSH, LH y estradiol en día 3-5 de ciclo. Estudio viabilidad ovárica por ecografía (en el día 3-5 del ciclo, diferenciado entre ovario derecho e izquierdo). Deberá tenerse en cuenta que el examen ecográfico debe ser realizado el día 3-5 de ciclo y sin toma de anticonceptivos o medicación que pueda distorsionar los resultados. Si en la primera visita se cumplen los criterios anteriores, se realizará la ecografía pertinente, citándose en caso contrario a la paciente en una segunda visita para la realización de la misma en las condiciones arriba mencionadas y realizando un ecuento de folículos antrales (folículos de 2 a 10 mm) de ambos ovarios. El grupo control estará formado por pacientes con edad fértil emparejado por edad con el grupo de “casos”, sin ninguna patología oncológica y sin tratamiento hormonal, que acudan a revisión ginecológica. A estas pacientes se solicitará determinación de AMH. CONCLUSIONES Las Conclusiones 1-5 hacen referencia a las dos patologías más abundantes del estudio, el cáncer de mama y el linfoma de Hodgkin en el momento del reclutamiento de las pacientes en el Programa de Preservación de la Fertilidad: 1. Las pacientes con cualquiera de estas dos oncologías que no recibieron ningún ciclo de QT y/o RT previa a la resección de corteza ovárica tienen niveles significativamente más bajos de FSH, y en las pacientes con cáncer de mama también más altos de estradiol, que los presentados por mujeres sanas del mismo rango de edad. 2.Los valores de la AMH en estos dos grupos de pacientes oncológicas son similares a los presentados por mujeres sanas de edades similares. 3.La quimioterapia previa a la resección de corteza ovárica indujo un aumento significativo de los niveles de LH y de FSH en las pacientes con cáncer de mama, y de estradiol en las pacientes con cáncer de mama y linfoma de Hodgkin. 5. Los niveles de AMH no se vieron afectados por la quimioterapia en ninguna de estas dos oncologías. Los parámetros de reserva ovárica en las pacientes con cáncer de mama o con linfoma de Hodgkin fueron determinados a los 5 y 4 años, respectivamente de su reclutamiento en el primer Programa, cuando ya habían finalizado sus respectivos tratamientos oncológicos, obteniéndose las siguientes conclusiones: 6. Las pacientes con cualquiera de estas dos oncologías tienen niveles de FSH significativamente más altos que el grupo control de edad similar. 7. Los niveles séricos de la AMH están disminuidos de manera significativa en estos dos grupos de pacientes. 8. Existe una correlación negativa entre el recuento de folículos antrales en todas las pacientes a las que se les efectuó el seguimiento a largo plazo y la edad de las mismas, y una correlación positiva entre el número de folículos antrales y los niveles circulantes de AMH. 9. La presencia de menstruaciones se correlaciona de manera inversa con los niveles de FSH, y directamente con el número de folículos antrales y los niveles de la AMH. 10. El porcentaje de pacientes con fallo ovárico precoz u oculto al final del seguimiento fue del 48% y del 17% en las pacientes con cáncer de mama y linfoma de Hodgkin, respectivamente. 11. El fallo ovárico no está relacionado con la presencia de reglas, pero sí lo está con el número de folículos antrales y con los niveles séricos de la AMH. 12. Los niveles de la AMH, pero no los de la FSH, previos a la resección de corteza ovárica están relacionados con la aparición posterior de fallo ovárico en las pacientes tratadas de sus respectivas oncologías. 13. Todas las pacientes con valores de AMH inferiores a 1 ng/mL de suero presentaron fallo ovárico. 164 14. Los valores de la AMH tienen valor predictivo en la aparición de fallo ovárico. Nuestros resultados indican que valores iniciales de AMH iguales o superiores a 3,5 ng/mL de suero predicen una buena respuesta, mientras que la probabilidad de aparición de fallo ovárico estaría asociada a valores inferiores a 3,5 ng/mL de suero. Por tanto, sería aconsejable introducir en los parámetros de inclusión para la criopreservación de la corteza ovárica, los valores séricos de la AMH