Nuevas perspectivas en el abordaje terapéutico de la psoriasis

En la actualidad las enfermedades inflamatorias crónicas de la piel, como la psoriasis, tienen un impacto significativo en cuanto a la calidad de vida de los pacientes y sus familias, además de representar una carga económica considerable. Se estima que aproximadamente el 3% de la población mundial sufre psoriasis. Esta patología presenta tres componentes característicos: un desequilibrio entre la respuesta inmune local y sus mecanismos reguladores, una respuesta inflamatoria exagerada y una renovación epidérmica incrementada. A pesar del efecto beneficioso que ha supuesto la introducción de las nuevas aunque costosas terapias biológicas en el tratamiento sistémico de la psoriasis, el metotrexato es un agente inmunosupresor que se utiliza todavía para casos moderados a graves, resultando especialmente útil para tratar las exacerbaciones de la enfermedad frecuentes con el uso de terapias biológicas. Este fármaco, introducido en dermatología en 1951, se sigue considerando un agente de primera línea en el tratamiento oral de la psoriasis a pesar de sus efectos adversos, ya que los muchos años de experiencia en su empleo permiten aprovechar su efecto beneficioso. Sin embargo, su mecanismo de acción sigue siendo cuestión de investigación. En este sentido, diversos estudios indican que el metotrexato promueve la acumulación de adenosina extracelular en lugares de la inflamación, lo cual podría ser una de las razones por la que presente su efecto antiinflamatorio. La adenosina es un regulador conocido de la inflamación y de la inmunidad, que ejerce sus efectos mediante la interacción con uno o más de sus cuatro receptores de superficie celular (A1, A2A, A2B y A3). Además, se ha descrito que agonistas de receptores de la adenosina promueven la reparación de heridas cutáneas. Por tanto, en el primer apartado de la presente Tesis Doctoral, se aborda el estudio del posible efecto antiinflamatorio de CGS-21680 (2-[4-[[2-carboxietil}fenil]etilamino]-5’-N-etilcarboxiamidoadenosina), agonista del receptor A2A de adenosina, tras su aplicación tópica en el modelo de hiperplasia epidérmica en ratón inducida por la administración de 12-o-tetradecanoilforbol 13-acetato (TPA), el cual reproduce algunas de las principales características bioquímicas e histopatológicas de la psoriasis. La aplicación de CGS-21680 a la dosis de 5 μg/sitio en la piel del ratón, no sólo redujo todos los parámetros inflamatorios determinados en este protocolo experimental, sino que también presentó un efecto protector en la dermis, que podría ser potencialmente interesante frente al empleo de corticoesteroides tópicos que causan atrofia de la piel después de su uso continuado. Por tanto, los resultados obtenidos ponen de manifiesto la utilidad potencial que ofrece la activación de receptores A2A de la adenosina en el tratamiento de enfermedades inflamatorias de la piel caracterizadas por hiperproliferación epidérmica, tales como la psoriasis. En el siguiente apartado de la presente tesis doctoral profundizamos en la dermis, concretamente en su célula más abundante en esta capa de la piel, el fibroblasto. Este tipo celular está altamente implicado en el mantenimiento de una adecuada respuesta inmune y en la regulación de la homeostasis tisular. Sin embargo, el papel que juega en el desarrollo de la patología psoriásica no está claramente definido. La mayoría de los estudios se realizan utilizando fibroblastos procedentes de resecciones quirúrgicas de donantes sanos, pero la constante exposición a un microambiente alterado por un proceso patológico crónico, como la psoriasis, podría afectar el comportamiento de este tipo celular. Los elevados niveles de TNFα presentes en psoriasis junto con la alta producción la IL-1β por queratinocitos en enfermedades inflamatorias de la piel, así como la capacidad del TPA para reproducir los síntomas histopatológicos característicos de la psoriasis en piel de ratón, han motivado que sean los estímulos empleados en el presente apartado en el que se ha estudiado la liberación de IL-8 e IL-6, implicadas en la patogénesis de la psoriasis, y la producción de la prostaglandina E2 y ciclooxigenasa-2, por su controvertida contribución en esta patología. Nuestros resultados muestran que hay diferencias significativas en la expresión y producción de los distintos parámetros inflamatorios estudiados en fibroblastos sanos y fibroblastos psoriásicos que corresponden a una alteración presente en la vía de señalización de SAPK/JNK. Así pues, creemos esencial seguir con el estudio de este tipo celular en psoriasis con el fin de comprender la implicación real del fibroblasto en la patogénesis de esta enfermedad