Impact of PTEN loss of expression on cetuximab response and angiogenesis induction by a cellular model of head and neck squamous cell carcinoma

Le cetuximab est indiqué, en monothérapie pour les carcinomes épidermoïdes de la tête et du cou récurrents et/ou métastatiques. Cependant sur les tumeurs primaires, il s'est révélé d'une efficacité modeste. Dans divers types tumoraux, il a été montré que la perte d'expression de PTEN est associée à une résistance aux thérapies anti-EGFR, il s'agit d'un évènement relativement fréquent dans les carcinomes épidermoïdes de la tête et du cou. Cette étude est la première à investiguer directement le rôle de la perte d'expression de PTEN dans la réponse au cetuximab des carcinomes épidermoïdes de la tête et du cou. Aussi, la mise au point d'un modèle PTEN déficient montre que la perte d'expression de PTEN dans les cellules Cal 27 conduit à une suractivation des voies de la survie et de prolifération cellulaire qui n'aboutit cependant pas à une résistance au cetuximab. Ces travaux montrent que les cellules Cal 27 sont plus dépendantes de l'activation de la voie PI3K/AKT que de l'activité de l'EGFR pour leur croissance, expliquant l'effet modeste du cetuximab. Notre étude de l'angiogenèse par un modèle d'anneaux aortiques cultivé en milieux conditionnés, montre que le bourgeonnement endothélial n'est pas dépendant du VEGF. Le silencing de PTEN dans ces cellules, régule positivement les facteurs anti-angiogéniques TSP1 et IGFBP 3 et diminue la capacité d'induction du bourgeonnement endothélial. Dans les carcinomes épidermoïdes de la tête et du cou, la perte d'expression de PTEN ne semble pas être un évènement important dans la tumorigenèse mais avoir un impact déterminant en tant qu'évènement tardif. L'ensemble des données fournies par notre modèle permet de proposer, pour la perte d'expression de PTEN, un rôle d'initiation du processus métastatique dans les carcinomes épidermoïdes de la tête et du couCetuximab has been recently accepted as a single agent to treat recurrent and/or metastatic head and neck squamous cell carcinoma. However, modest efficacy of cetuximab used as a single agent has been reported on primary tumor. In many tumor types, loss of PTEN expression has been described to be associated to resistance to anti-EGFR therapies. Loss of PTEN expression is a frequent event in head and neck squamous cell carcinoma. This study is the first one to directly investigate the role of PTEN loss of expression in response of head and neck squamous cell carcinoma to cetuximab. PTEN-deficient cellular model shows that loss of PTEN expression leads to an overactivation of the signaling pathways ruling cell survival and proliferation but do not impact on cetuximab efficacy. According to our data, Cal 27 cells growth rather depends on PI3K/AKT activation than on EGFR. Observation of angiogenesis, using an aortic ring assay cultured in conditioned media, shows that endothelial sprouting is not dependent on VEGF. PTEN silencing in Cal 27 cells induces anti-angiogenic TSP1 and IGFBP 3 levels in the conditioned medium and reduces the sprouting induction ability by Cal 27 cells. Finally, it is likely that loss of PTEN expression is not a key event in head and neck squamous cell carcinoma tumorigenesis, but might be determinant when occurring as a late event. Taken together, our data suggest that loss of PTEN expression could be involved in initiating metastasis process in head and neck squamous cell carcinoma