Cell death and Alzheimer's disease : molecular mechanisms involved in neuronal apoptosis induced by soluble oligomers of amyloid [beta]-peptidle (A[beta]) and associated protective factors

Une théorie domine l'activité de recherche liée à la maladie d'Alzheimer (MA) depuis deux décennies : l'hypothèse de la cascade amyloïde, impliquant de façon causative l'agrégation du peptide AB dans les caractéristiques pathologiques associées à la MA. De nombreuses études dont les nôtres suggèrent que l'agrégation des peptides, en tant qu'élément causatif de la pathologie, est à reconsidérer au profit d'une implication primordiale des oligomères solubles des peptides AB. Notre projet propose d'étudier les phénomènes de neurodégénérescence impliqués dans la MA en se focalisant sur les mécanismes moléculaires et cellulaires déclenchés par les peptides AB(1-40/42) solubles. Nous avons mis en évidence que les peptides AB solubles possèdent des propriétés fusogènes in vitro. Ces propriétés sont responsables de la neurotoxicité des peptides, due à leur interaction spécifique avec la membrane plasmique. En modifiant la fluidité membranaire, les peptides AB solubles entraînent une apoptose caspase-3, -9 et calpaïnes dépendante, impliquant un stress oxydant et une déstabilisation précoce du réseau de microtubules (MTs). Nous avons montré qu'un enrichissement menbranaire en cholestérol module la sensibilité des neurones aux peptides AB solubles. Parmi les cibles intracellulaires permettant d'expliquer la perturbation des MTs, nous avons démontré que les peptides AB solubles entraînent une néosynthèse de protéine tau sous forme déphosphorylée, associée à une dégradation des protéines MAP1A, MAP1B et de trois isoformes de MAP2 (2a, 2b, 2c). Ces modifications liées aux MTs ont un impact primordial sur l'établissement du trafic vésiculaire et sur la subséquente apoptose neuronale.For two decades, the predominant theory in the research related to Alzheimer's Disease (AD) has consisted in the amyloid cascade hypothesis, causally linking the AB peptide aggregation to the pathological characteristics associated to AD. Many studies, including ours, suggest that the aggregation of the peptides as a causal element of the pathology should be reconsidered in favour of a crucial role played by the soluble oligomers of AB. The aim of this study is to analyse the neurodegenerative processes involved in AD by focusing on the molecular and cellular mechanisms triggered by the soluble oligomers of AB(1-40142). We highlight the in vitro fusogenic properties of the soluble AB peptides, which are responsible for the neurotoxicity of the peptides due to their specific interaction with the plasma membrane. By modulating the membrane fluidity, the soluble AB peptides entail a caspase-3, -9 and calpain-dependent apoptosis, inducing an oxidative stress and an early perturbation of the microtubule network (MTs). We show that, by enriching the membrane with cholesterol, the susceptibility of the neurons to the soluble AB peptides is inhibited. Among the intracellular targets serving as explanations for the MTs perturbation, we have proved that the soluble AB peptides entai1 the overexpression of the tau protein, independently of its phosphorylation state, associated with a degradation of the MAP1A, MAP1B proteins and of the three isoforms of MAP2 (2a, 2b, 2c). These perturbations linked to the MTS have a major impact on the setting-up of the vesicular traffic and on the subsequent neuronal apoptosis