O papel da Genética Humana na Saúde Pública – o exemplo das Hemoglobinopatias e da Hemocromatose Hereditária

As hemoglobinopatias são anemias hereditárias devidas a mutações nos genes globínicos que originam défice quantitativo ou qualitativo da hemoglobina, a proteína de transporte de oxigénio presente nos glóbulos vermelhos do sangue. As hemoglobinopatias, tanto as talassémias como a anemia das células falciformes, estão entre as patologias genéticas mais frequentes no mundo, sendo que nalguns locais são um grave problema de saúde pública. Em Portugal foram realizados estudos de epidemiológicos que permitiram determinar a frequência de portadores na população e foi implementado um programa de prevenção. Para além disso, em termos de investigação, realizamos atualmente estudos funcionais de novas mutações nos genes globínicos, o que aumenta o conhecimento sobre a fisiopatologia da doença; contribuímos para o conhecimento e a compreensão do modo de ação de fatores modificadores das manifestações clínicas e pesquisamos biomarcadores de prognóstico. Pretendemos que os conhecimentos obtidos resultem numa melhoria das estratégicas terapêuticas e no diagnóstico destas patologias. A hemocromatose hereditátria (HH) é uma doença frequente de sobrecarga em ferro associada a mutações no gene HFE (HH-tipo 1). A doença caracteriza-se por um aumento da absorção a nível intestinal do ferro ingerido na alimentação, com consequente acumulação em vários órgãos, especialmente fígado, coração e pâncreas. Os sintomas iniciam-se geralmente na meia-idade e começam por consistir em sintomas gerais de fadiga e dores articulares. A doença hepática, hepatomegalia, cirrose e carcinoma hepatocelular, desenvolve-se mais tardiamente. Para além da HH do tipo 1, podem ocorrer outros tipos de hemocromatose por mutações noutros genes relacionados com o metabolismo do ferro (tais como TFR2, HJV, HAMP, etc). Na hemocromatose, apesar de haver um excesso de ferro, os níveis da hormona hepcidina, o principal agente sistémico regulador da absorção do ferro, encontram-se diminuídos o que promove uma constante absorção a nível duodenal. De entre as várias proteínas reguladoras da expressão da hepcidina encontra-se a HFE. Estudos efetuados no nosso laboratório sobre a ligação funcional entre a HFE e a hepcidina permitiram-nos descobrir uma nova variante solúvel da HFE cujos estudos funcionais in vitro revelaram que é capaz de reduzir a expressão de genes envolvidos na absorção intestinal de ferro, sendo assim um novo elemento participante na regulação da homeostase do ferro. Pelo contrário, no lado oposto do espetro do status do ferro, encontram-se as anemias por falta de ferro (anemias ferropénicas). Estas atingem cerca de 20% da população e devem-se a carências alimentares ou a dificuldades na sua absorção. Entre os fatores genéticos moduladores desta última situação parecem estar algumas variantes polimórficas no gene TMPRSS6, um dos agentes envolvidos na regulação da expressão da hepcidina. Por outro lado, mutações neste gene dão origem a anemias ferropénicas graves, refratárias ao tratamento com ferro (IRIDA). Nesta apresentação discute-se o efeito modulador das variantes deste gene nos diferentes fenótipos relacionados com o status do ferro que vão da carência à sobrecarga. *Investigadora responsável pelo Grupo de I&D – Hemoglobinopatias, metabolismo do ferro e patologias associadas.INSA e FCT: PTDC/SAU-GMG/64494/2006; Pest-OE/SAU/UI0009/2011; SFRH/BD/60718/200