Eosinophil-epithelial cell interactions stimulate the production of MUC5AC mucin and profibrotic cytokines involved in airway tissue remodeling

科学研究費補助金研究成果報告書研究種目: 基盤研究(C)研究期間: 2011～2013課題番号: 23592509研究代表者: 清水 猛史（滋賀医科大学・医学部・教授）研究分担者: 神前 英明（滋賀医科大学・医学部・講師）研究分担者: 清水 志乃（滋賀医科大学・医学部・医員）研究分担者: 小河 孝夫（滋賀医科大学・医学部・助教）研究分担者: 戸嶋 一郎（滋賀医科大学・医学部・助教）好酸球性鼻副鼻腔炎の組織リモデリングにおける好酸球の役割を検討した。好酸球と上皮細胞の共培養により、MUC5ACムチンとPDGF,VEGF,TGF-beta,IL-8の分泌が、加えた好酸球数に依存して著しく増加し、好酸球と上皮細胞の相互作用が粘液産生やサイトカイン産生を引き起こすと考えられた。こうした共培養による粘液・サイトカイン分泌は、EGF受容体阻害薬で抑制され、EGF受容体のリガンドであるamphiregulinやTGF-alphaの中和抗体やmetalloprotease阻害薬でも抑制されたことから、EGF受容体のtransactivationを介していることが明らかになった。To elucidate the role of eosinophils in tissue remodeling of chronic rhinosinusitis, eosinophil-epithelial interactions were examined by the co-culture of airway epithelial (NCI-H292) cells with the eosinophilic cell line EoL-1 or with human blood eosinophils. Eosinophil-epithelial interactions stimulated the secretion of MUC5AC, PDGF, VEGF, TGF-beta and IL-8 in culture supernatants. The EGFR tyrosine kinase inhibitor AG1478 inhibited the co-culture-induced secretion of MUC5AC, PDGF, VEGF, and IL-8. Neutralizing antibodies directed against TGF-alpha or amphiregulin and pan-metalloprotease inhibitor GM6001 inhibited the co-culture-induced secretion of MUC5AC and amphiregulin from the co-cultured NCI-H292 cells. These results indicate that eosinophil-epithelial interactions stimulate tissue remodeling induced by MUC5AC mucin, PDGF and VEGF, probably mediated by metalloprotease-dependent EGFR transactivation via amphiregulin and TGF-alpha released from the epithelial cells