In vivo mechanism of neuronal injury by DRP1

科学研究費補助金研究成果報告書研究種目: 基盤研究(C)研究期間: 2010～2012研究代表者: 椎野 顯彦（滋賀医科大学・MR医学総合研究センター・准教授）研究分担者: 犬伏 俊郎（滋賀医科大学・MR医学総合研究センター・教授）ダイナミン様蛋白質であるDRP1のS-ニトロシル化がミトコンドリアの過剰な分裂を引き起こし、このことがアルツハイマー病の原因であるかどうかを研究した。Glyceryl trinitrate投与時のDRP1のS-ニトシル化は、通常の野生型と比較してtriple transgenic mice (3xTg)においては増加していた。神経細胞内ミトコンドリアの形状をmito-DsRed2 で観察すると、分裂したミトコンドリアが数多く認められ、3xTgにおいては顕著であった。以上のことから、成体脳においてもアミロイドβ存在下ではDRP1のS-ニトシル化が亢進し、ミトコンドリアの分裂が神経細胞内で促進されることが示唆された。The purpose of our study was to clarify whether S-nitrosylation induced excessive mitochondrial fission and fragmentation in the brain. We stereotactically administered glyceryl trinitrate in the mouse brain of both triple transgenic (3xTg) and wild type (Wt) mice, and measured SNO-Drp1 by biotin switch assay and compared mitochondrial morphology by deconvolution fluorescence microscopy using mito-DsRed2 staining. SNO-Drp1 formation was increased in a dose-dependent manner induced by glyceryl trinitrate, and this phenomenon was more prominent in 3xTg than in Wt mice. Mito-DsRed2 staining showed excessive mitochondrial fission and fragmentation in the brain of 3xTg but not prominently in the brain of Wt mice. These results suggest that β-amyloid may cause excessive mitochondrial fragmentation and mitochondrial dysfunction by induction of excessive SNO-Drp1 production