Análisis de potenciales correlatos inmunes de control en la infección por HIV-1 durante la serconversión y el primer año de infección

En los últimos años, se ha puesto especial énfasis en el estudio de la respuesta T CD8+ dado el rol central que esta juega en el control de la replicación del virus de la inmunodeficiencia humana (HIV, human immunodeficiency virus). Sin embargo sigue siendo clave la identificación y compresión de nuevos correlatos inmune de protección. Más aún, la etapa de infección aguda representa un escenario propicio para el estudio de las funciones que mejor se correlacionan con control viral. El objetivo de esta tesis fue analizar la especificidad, funcionalidad y el fenotipo de la respuesta T CD8+ HIV-específica en una cohorte de individuos recientemente infectados y su asociación con el control de la replicación viral y de la progresión a la enfermedad (evaluado mediante la carga viral, recuento de células T CD4+ y activación inmune), durante la seroconversión y el primer año de infección. Se obtuvieron muestras de sangre de 51 individuos reclutados dentro de los primeros 6 meses desde la fecha probable de infección (PHI, Primary HIV infection); 22 sujetos crónicamente infectados (Crónicos) y 14 sujetos controladores elite (EC, Elite Controllers). Se observó que, a pesar que Nef dominó la respuesta anti-HIV durante la infección aguda/temprana, la aparición temprana de una alta proporción de células T anti- Gag se correlacionó con un retraso en la progresión. Las células T CD8+ HIV-específicas polifuncionales fueron detectadas en tiempos tempranos post-infección pero no se asociaron con control viral. Por el contrario, se observó que los sujetos PHI que presentaban células T CD8+ con una mayor capacidad de mediar actividad antiviral (VIA, viral inhibitory activity), en la muestra basal, presentaron set points inmunes más elevados. Además, los niveles de VIA se correlacionaron con la magnitud de la respuesta T CD8+ anti-Gag. A su vez, las células T CD8+ Gag-específicas mostraron una mayor capacidad de mediar la lisis de células infectadas (lo cual se evidenció por una mayor capacidad de degranulación) y de producir, de manera simultánea, INF-γ lo cual les conferiría una ventaja para ejercer su actividad antiviral. Por otro lado, se observó que la distribución de las subpoblaciones de memoria de las células T CD8+, tanto totales como de las HIV-específicas, se encuentra sesgada en los individuos PHI, pero no alcanza los niveles dramáticos observados en los sujetos Crónicos. El análisis de la expresión de PD-1 en los individuos PHI, tanto en las células T CD8+ totales como HIV-específicas, reveló no sólo una asociación con progresión a la enfermedad si no también con el perfil de memoria de la población celular T CD8+. Notablemente, se obtuvieron correlaciones directas entre los niveles de VIA y la proporción de células T CD8+ con fenotipo terminal, tanto en la muestra basal como a los 12 meses post-infección. En consecuencia, se estableció una relación entre la preservación de la ruta de diferenciación de las células T CD8+ y la funcionalidad de las mismas. Esta tesis representa el primer trabajo donde se realizó una caracterización completa de la respuesta T CD8+ en una cohorte Argentina de individuos cursando la infección aguda/temprana por HIV. El poder descifrar la relación que existe entre la características que definen a las células T CD8+ con los niveles de activación inmune, el control viral y la progresión a la enfermedad en los distintos estadíos de la infección (como son la infección primaria, crónica o en EC), como ha sido llevado a cabo en esta tesis, es primordial para profundizar en el conocimiento que se tiene de la inmunopatogénesis del virus. Además, esta información es de suma importancia para el desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas frente al HIV así como en el diseño y posterior testeo de vacunas que promuevan una respuesta beneficiosa