Efectos genómicos y no genómicos de progestágenos en carcinomas mamarios murinos en estadíos diferentes de hormono-dependencia

Los estrógenos y la progesterona se unen a sus respectivos receptores para ejercer su acción. Los receptores para hormonas esteroides fueron históricamente considerados nucleares, sin embargo existen evidencias en la actualidad de un rol no-genómico de los mismos, ejercido a través de su localización en membrana. Si bien ya se ha descripto la presencia de receptores clásicos en membrana para estrógenos y glucocorticoides, aún no se han encontrado para la progesterona. El estudio del mecanismo de acción de los hormonas esteroideas sexulaes así como también de sus receptores específicos, receptores de estrógenos (RE) y de progesterona (RP), es sumamente importante en el campo de la oncología mamaria ya que en la clínica, la expresión de estos receptores es un parámetro esencial para determinar el tratamiento a seguir. En nuestro laboratorio se ha desarrollado el modelo experimental de obtención de adenocarcinomas mamarios murinos de origen ductal inducidos por administración prolongada de acetato de medroxiprogesterona (MPA) en ratones hembra BALB/c. Se establecieron líneas tumorales hormono-dependientes (HD) y hormono-independientes (HI) que expresan altos niveles de RE y RP. En estudios previos describimos dos sitios de unión a progesterona, el sitio clásico de alta capacidad, y otro nóvel de mayor afinidad y baja capacidad. El objetivo de este trabajo fue estudiar la presencia de los RP en la membrana celular de tumores HD y HI, y su participación en efectos genómicos y no- genómicos. Observamos la localización en membrana de ambas isoformas del RP y demostramos que, tanto agonistas como el antagonista RU-486, regulan por igual la distribución de los RP en la membrana y en el núcleo celular a tiempos cortos. Además, demostramos la expresión de los receptores nóveles para progesterona, recientemente descriptos, que también tienen localización en la membrana: mPRα, mPRβ y mPRγ. Se ha demostrado que la activación de los mismos induce una disminución de AMPc. Estudiamos dos vías paradigmáticas de señalización, como la activación de ERK 1/2 y la regulación de AMPc, que resultaron ser activadas tanto por MPA como por RU-486. Teniendo en cuenta que los receptores nóveles no se activan con estos ligandos, se sugiere la participación del RP clásico localizado en la membrana celular. Además detectamos que la progesterona, el agonista natural del RP, es capaz de desencadenar los mismos efectos que el MPA. Por último, analizamos el efecto biológico desencadenado por el antagonista y observamos que el tratamiento de un cultivo primario con RU-486 a concentraciones menores al Kd del receptor generó un efecto proliferativo, mientras que a concentraciones iguales o mayores que el Kd clásico, su efecto fue inhibitorio. Resumiendo, los efectos finales de la activación de RP localizado en la membrana celular difieren según la concentración de la hormona utilizada. En el caso del MPA, su efecto biológico es siempre proliferativo, sin importar la concentración utilizada. Cuando el tratamiento se realiza con RU-486, el resultado de la activación de estas vías depende de la concentración de hormona utilizada. Los resultados obtenidos en esta tesis sugieren el uso de dosis de antiprogestágenos en el tratamiento del cáncer que garanticen la obtención de efectos genómicos