Synthesis of new organometallic reagents from Cu and Li. Characterization, reactivity and reaction mechanisms studies

Este trabajo de Tesis consta de dos partes. En la primera parte, se estudiaron reacciones de adición conjugada a aldehídos y cetonas α,β-insaturados, utilizando como sustratos órgano-cupratos preparados a partir de heterociclos aromáticos. Se examinaron posibles precursores y condiciones para mejorar la formación de los cupratos y se investigaron técnicas de metalación de heterociclos. El estudio frente a compuestos carbonílicos mostró que con los derivados de furano y tiofeno la reactividad tiene una dependencia importante del tipo de sustrato utilizado, mientras que en el caso de los derivados de piridina y n-metilpirrol la reacción es más compleja. Se examinaron diversas formas de optimización de la reactividad, encontrándose que el agregado de aditivos como TMSCl resulta en una mejora importante. También se condujeron estudios sobre la estructura de estos cupratos en fase gaseosa y en solución, utilizando métodos de modelado molecular. En la segunda parte del trabajo de Tesis se estudió la reacción de carbolitiación intramolecular para formar derivados 2,3-dihidrobenzofuranos con un par de centros estereogénicos vecinos, a partir de un sustrato especialmente diseñado en nuestro laboratorio. Se analizaron diversos aspectos de la reacción, tales como efectos de la temperatura y tiempos de reacción, así como efectos de solventes (con distintas propiedades coordinantes y polares) sobre la distribución de productos y se logró aislar intermediarios que permiten respaldar los mecanismos que se proponen. Un aspecto intrigante de esta reacción es una inesperada diastereoselectividad, por lo que se llevaron a cabo estudios de modelado molecular de distintas estructuras y de posibles estados de transición, para tratar de esclarecer las razones de la estereoquímica observada. Los cálculos, integrados a los resultados experimentales, permiten delinear las posibles rutas de formación de los diasterómeros.This doctoral Thesis consists of two parts. The first part, implies a study of the conjugated addition of α,β-unsaturated aldehydes and ketones, using organocuprates prepared from aromatic heterocycles. A research on the conditions and likely precursors for the more efficient formation of the cuprates was developed, as well as on new techniques for the metallation of heterocycles. The study of the reactivity towards carbonyl compounds showed that in the case of substituted furan and thiophene, the reactivity shows a significant dependence on the type of substrate used while in the case of pyridine and N-methylpyrrole derivatives the reaction seems to be more complex. Searching for optimization ways, it was found that the addition of additives such as TMSCl results in a significant improvement. Studies on the structure of these cuprates in the gas phase and in solution were also carried out using molecular modelling methods. In the second part of the thesis work, an especial substrate was designed in our lab to get insight into an intramolecular carbolitiation reaction, leading to the formation of 2,3- dihydrobenzofuran derivatives carrying a pair of neighboring stereogenic centers. Several aspects were explored, such as reaction times and temperatures, as well as the effects of solvents (of different polarity and coordinating properties) on the product distribution. These studies allowed lead the isolation of intermediates supporting the proposed mechanisms. An intriguing feature of this reaction is its unexpected diastereoselectivity. A thorough computational study of different structures and of likely transition states was carried out, in order to shine light on the observed stereochemistry. The calculated data, integrated to the experimental results, allowed the proposal of the likely routes of formation leading to each diastereoisomer.Fil:Rodriguez, Cristian Ramón. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; Argentina