Role of cyclooxygenase-2 in the progression of tumors of the lung and the mammary gland

Diversos tipos de tumores poseen elevados niveles de expresión de la ciclooxigenasa-2 y de producción de prostaglandinas. El uso de los antiinflamatorios no esteroides resultó beneficioso en el tratamiento de distintos modelos tumorales, a veces independientemente de la expresión de las ciclooxigenasas, sus blancos primarios. Nuestro objetivo en este trabajo de tesis fue estudiar el papel de la COX-2 en la progresión de distintos modelos tumorales. Utilizamos el adenocarcinoma de pulmón murino LP07 y hallamos que la COX-2 es un componente importante del comportamiento maligno de estas células. En este modelo, la inhibición de la COX-2 redujo el crecimiento del tumor primario y el desarrollo metastásico así como también los síndromes paraneoplásicos provocados por el tumor. La COX-2 y la PGE2 tienen un papel clave en la modulación de la supervivencia de las células LP07, que ejerce modulando las actividades de las quinasas Akt y p38, así como también la actividad del factor de transcripción NF-κB. En los adenocarcinomas de mama murinos LM3 y LMM3 la importancia de la COX-2 es menos relevante, ya que si bien el uso de un inhibidor selectivo de esta enzima, el celecoxib, produjo esencialmente los mismos resultados que en las células LP07, un análogo carente de actividad inhibitoria se comportó de manera similar. La PGE2 exógena no revirtió ninguno de los efectos del celecoxib. En estas células, la modulación de la biología tumoral involucró también un aumento de la apoptosis y el arresto del ciclo celular posiblemente mediado por p21 y p27. Finalmente, utilizamos un modelo más complejo, con el cocultivo de células de un carcinoma ductal in situ de mama humano y fibroblastos inflamatorios de artritis reumática. Las células del CDIS MCF10DCIS.com no expresan COX-2, la cual es inducida cuando son cocultivadas con los fibroblastos de AR. Encontramos que los fibroblastos inducen la progresión hacia el carcinoma invasivo, en parte modulada por la COX-2, cuya inhibición disminuyó los niveles de la MMP-14 y la actividad de la MMP-9. La inhibición de la COX-2, el NF-κB y la MMP-9 redujo la capacidad invasiva de las células MCF10DCIS.com inducida por las interacciones con los fibroblastos inflamatorios. En conjunto, este trabajo sugiere la utilidad de los inhibidores de la COX-2 para el tratamiento de la progresión tumoral y la participación de esta enzima en la modulación del comportamiento de algunos tumores ya sea mediante su expresión constitutiva o inducida por un microambiente inflamatorio.COX-2 expression is increased in a number of tumors along with elevated PG production. NSAID treatment was found to have antitumor properties in different types of cancers, although the dependency of COX-2 inhibition remains controversial, in spite of being their primary target. We aimed to study the role of COX-2 in tumor progression using different cancer models. We found that COX-2 is a key player for the malignant behavior of the LP07 murine lung adenocarcinoma. COX-2 inhibition delayed not only tumor growth but also the metastatic outcome and the development of paraneoplastic syndromes. COX-2 and PGE2 were found to have an important role for LP07 cell survival by modulating the Akt and p38 kinase activities and the transcription factor NF-κB. The relevance of COX-2 activity in the murine mammary adenocarcinomas LM3 and LMM3 was somewhat less important. The COX-2 specific inhibitor celecoxib renders nearly the same outcome in these cells than in LP07 cells. However the closely related analogue dimethyl-celecoxib, devoid of COX-2 inhibitory activity, was found to be equally effective. Moreover, exogenously added PGE2 did not revert the effect of celecoxib. The antitumor properties also involved an increased apoptosis and the cell cycle arrest possibly modulated by p21 and p27. Finally, we studied the role of COX-2 in mediating the interaction between breast cancer epithelial cells and inflammatory fibroblasts leading to the transition between DCIS and invasive carcinoma. The MCF10DCIS.com cells express COX-2 upon coculture with rheumatoid arthritis synovial fibroblasts. We found that RASF-induced progression to invasive carcinoma involved in part the induction of COX-2 expression, and that MMP-14 levels and MMP-9 activity were reduced by COX-2 inhibition. The increased invasiveness of MCF10DCIS.com cells acquired though the interaction with the inflammatory fibroblasts were lowered by COX-2, MMP-9 or NF-κB inhibition. Taken together, these results suggest COX-2 inhibitors are useful antitumor drugs and the key role for COX-2 in modulating the behavior of some tumors by being either constitutively expressed or induced by an inflammatory stroma.Fil:Peluffo, Guillermo D.. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; Argentina