Genetics and cytogenetics studies in aplastic anemia

La Aplasia Medular o Anemia Aplásica adquirida (AA) es una insuficiencia medular global cuantitativa, caracterizada por una médula ósea hipo-celular, pancitopenia y riesgo de progresión a Síndromes Mielodisplásicos (SMD). El 80% de los casos de AA son de etiología idiopática, vinculados a un desorden autoinmune subyacente. Los principales mecanismos relacionados a la supresión hematopoyética en AA involucran un incremento de las citoquinas TNF-α e IFN-γ producidas por linfocitos T citotóxicos y T helper (Th) 1, y el consecuente aumento de la apoptosis. También se observa un desbalance entre los diferentes subsets de linfocitos T y la desregulación de otras citoquinas como IL-6 y TGF-β1. El objetivo fue estudiar polimorfismos asociados con la expresión diferencial de los genes TNF, IFNG, IL6 y TGFB1, y establecer su relación con susceptibilidad y/o características clínico-patológicas en pacientes con AA y SMD. Además, determinar los niveles de expresión de estas citoquinas y de los factores de transcripción Foxp3, T-bet, GATA-3 y RORγt en AA, a fin de caracterizar el desbalance entre los linfocitos T regulatorios (Treg), Th1, Th2 y Th17, respectivamente. Los resultados sugieren que los polimorfismos estudiados no estarían asociados con susceptibilidad a AA; mientras que, existiría una relación entre los polimorfismos de los genes TNF e IL6 y riesgo a SMD, en nuestra población. Las variantes polimórficas estudiadas estarían relacionadas con la severidad de las citopenias tanto en AA como en SMD, pudiendo actuar como modificadores genéticos de la enfermedad. Los hallazgos del análisis de expresión en AA muestran un incremento de TNF e IL6, y una disminución de TGBF1. La relación entre los factores de transcripción reflejaría una disminución en la diferenciación y/o función de células Treg favoreciendo un estado pro-inflamatorio, principalmente Th1 y Th2, lo cual podría contribuir con los mecanismos patogénicos relacionados a la falla medular en los pacientes con AA.Acquired aplastic anemia (AA) is a marrow failure characterized by a hypocellular bone marrow, pancytopenia and risk of progression to Myelodysplastic Syndromes (MDS). Around 80% of AA cases are idiopathic, linked to an underlying autoimmune disorder. The main mechanisms related to the hematopoietic suppression in AA involve an increase of the cytokines TNF-α and IFN-γ produced by cytotoxic T and T helper (Th) 1 cells and, therefore, an apoptosis rise. Furthermore, perturbations of the T cell balance and abnormal regulation of other cytokines such as IL-6 and TGF-β1 play important roles to the development of immune disorders in AA. The aim of this work was to study the polymorphisms associated with differential expression of TNF, IFNG, IL6 and TGFB1 genes and to establish its relationship with susceptibility and/or clinic-pathologic features in patients with AA and MDS. In addition, to determine the expression levels of these cytokines and of the transcription factors Foxp3, T-bet, GATA-3 and RORγt in AA, in order to characterize the imbalance among regulatory T cells (Treg), Th1, Th2 and Th17, respectively. The obtained results suggest that, in our population, the studied polymorphisms would not be associated with susceptibility to AA; while polymorphisms in TNF and IL6 genes may increase propensity to MDS. Furthermore, these polymorphic variants could be related to severity of the cytopenias in AA and MDS, and may act as genetic modifiers of the diseases. Moreover, the analysis of cytokine expression in AA shows an increase of TNF and IL6, and a decreased of TGBF1. Finally, the ratio among transcription factors might reflect a Treg deficiency impairment, supporting a proinflammatory state, mainly Th1 and Th2, which may contribute to the pathogenic mechanisms related to the bone marrow failure observed in patients with AA.Fil:Bestach, Yesica Soledad. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; Argentina