Efects and adaptations induced by long term treatment with dopamine agonists in an animal model of parkinson’s disease

Levodopa y pramipexol son drogas de uso frecuente en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson. Levodopa es el fármaco más efectivo para aliviar las deficiencias motoras pero en la mayoría de los casos induce disquinesias (movimientos involuntarios anormales). Pramipexol ha sido relacionado con efectos neuroprotectores y con una menor inducción de disquinesias. Sin embargo, su eficacia disminuye a medida que progresa la enfermedad. Con el objetivo de analizar si estas diferencias se reflejan a nivel de la expresión de genes, inyectamos ratas con 6-hidroxidopamina en el estriado y caracterizamos un modelo de lesión moderada de la vía nigroestriatal. Luego de la cirugía los animales fueron tratados con levodopa o pramipexol, en dosis que produjeron un beneficio terapéutico similar, determinado como la disminución de la aquinesia, inducida por la lesión, de la pata delantera contralateral al hemisferio lesionado. Un grupo control recibió vehículo. Mediante la tecnología de microarreglos de ADN analizamos 3 tandas independientes de animales a fin de comparar los cambios en la expresión de genes inducidos por los tratamientos de los grupos: normal/vehículo, lesionado/vehículo, lesionado/levodopa, y lesionado/pramipexol. Encontramos que el tratamiento crónico con levodopa y pramipexol indujo cambios en la expresión de numerosos genes, demostrando que, además de las diferencias observadas en el perfil farmacológico y en los efectos clínicos (tanto anti-parkinsonianos como adversos), estas drogas también inducen importantes diferencias a nivel de la expresión génica. La exploración de los genes expresados diferencialmente permitió elaborar nuevas hipótesis, siendo éste el valor principal del análisis masivo de genes.Levodopa and pramipexole are frequently used drugs in the treatment of Parkinson's disease. Levodopa is the most effective to alleviate motor disability but induces abnormal involuntary movements (dyskinesias). Pramipexole have been proposed to have neuroprotective effects and less induction of dyskinesias. In order to evaluate possible differences at the gene expression level, rats were injected with 6- hydroxydopamine in the striatum and a partial nigrostriatal lesion model was characterized. After surgery, animals were treated with levodopa or pramipexole at doses that produced similar therapeutic benefit, evaluated by the reversal of akinesia, induced by the lesion, of the forepaw contralateral to the lesioned hemisphere. A control group received vehicle alone. We analyzed 3 independent groups of normal and lesioned rats by DNA microarray technology in order to compare the genetic profile of the groups: normal/vehicle, lesioned/vehicle, lesioned/levodopa, and lesioned/pramipexole. We have found that cronic treatment with levodopa and pramipexole induced changes in gene expression. We have demostrated that besides the differences seen in the pharmacological profile and the clinic effects (antiparkinsonian and colateral effects) of levodopa and pramipexole, these drugs also have important differences at the gene expression level. The analysis of differentially expressed genes induced by these drugs allowed us to elaborate new hypothesis, being the most valuable result of massive gene analysis.Fil:Larramendy, Celia. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; Argentina