GABA and GABA B receptors in the reproductive axis: its relationship with GnRH and kisspeptins

Kisspeptina, GnRH y GABA juegan un papel fundamental en la regulación del eje gonadotrófico, si bien la interacción entre ellos está poco caracterizada. Estudios previos en ratones carentes del RGABAB funcional (GABAB1KO) sugerían alteraciones reproductivas, principalmente en la hembra. Nuestra hipótesis fue que GABA, a través de sus RGABAB, interviene en la regulación de la reproducción impactando sobre los sistemas GnRH/kisspeptina en el cerebro, durante el desarrollo y en la adultez. Demostramos por primera vez la co‐localización del RGABAB1 en neuronas Kiss1 del AVPV/PeN y ARC. La falta de un RGABAB funcional impacta diferencialmente según la edad evaluada. En ratones de 4 días de edad los cambios se observan en el hipotálamo medio basal, mientras que en ratones adultos aparecen en el hipotálamo anterior. Sin embargo, no se deberían a alteraciones hipotalámicas de Kiss1 ni a los niveles de esteroides circulantes. Además, los ratones GABAB1KO adultos presentaron un aumento drástico de Kiss1 en áreas extra hipotalámicas (MeA, BNST y Septum) relacionadas con la reproducción y la conducta sexual. En conclusión, GABA, a través de sus RGABAB, interactuaría con GnRH y kisspeptina en la regulación del eje gonadotrófico de manera diferencial durante el desarrollo y entre los sexos, alterando la reproducción.Kisspeptin, GnRH and GABA play an important role in the control of the gonadotrophic axis, although the interaction between them is not well known. Previous studies in mice which lack of functional GABAB receptors (GABAB1KO) point to reproductive alterations, mainly in females. Our hypothesis was that GABA, through GABAB receptors (GABABRs), acts in the regulation of reproduction and impacts on the GnRH/Kisspeptin systems in the brain, along development and in adulthood. We demonstrated for the first time the co-localization of the RGABAB1 subunit in AVPV/PeN and ARC Kiss1 neurons. The lack of functional GABABRs impact differentially according to the stage of life evaluated. While at postnatal day 4 we observed changes in the medial basal hypothalamus, in adulthood we found them in the anterior hypothalamus. However, these changes were not due to alterations in hypothalamic Kiss1 or serum steroid levels. Moreover, adult GABAB1KO mice showed a dramatic increase in Kiss1 expression in extra-hypothalamic areas (MeA, BNST y Septum), which are related to reproduction and sexual behaviour. In conclusion, GABA, through GABABR, interacts with GnRH and kisspeptin in the regulation of the gonadotrophic axis in a different way between sexes and along development. Lack of GABABRs impairs normal reproduction in females.Fil:Di Giorgio, Noelia Paula. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; Argentina