Comparative study of the role epigenetic in long term memory phases

La consolidación de las memorias de largo término (MLT) necesita de la síntesis de novo de ARNm y proteínas. Trabajos recientes proponen la existencia de una nueva fase de consolidación en memorias estables y consolidadas, denominada reconsolidación. Esta nueva fase tiene lugar luego de la reactivación de la MLT inducida por la evocación de la MLT. La reconsolidación de la MLT también depende de eventos transcripcionales y traduccionales. La transcripción génica es controlada por factores de transcripción, cofactores y correpresores. Los cofactores y correpresores regulan la expresión génica mediante su interacción directa con la maquinaria de transcripción basal, remodelando la estructura de la cromatina y/o modificando químicamente las histonas. Una de las modificaciones post-traduccionales de histonas más estudiada es la acetilación. Este proceso es regulado por acetilasas (KATs) y desacetilasas de histonas (KDACs). En este trabajo de tesis se presentan evidencias acerca del papel fundamental que cumple la acetilación de histonas durante la consolidación y reconsolidación de la memoria contexto-señal en el cangrejo Chasmagnathus granulatus, así como también durante la consolidación de la memoria de reconocimiento de objeto novedoso en el ratón Mus musculus. En el cerebro central de Chasmagnathus se observó un aumento en los niveles de acetilación de histona H3 durante la consolidación, 1 hora luego de un entrenamiento fuerte. Asimismo, se observó un incremento similar en la acetilación de la histona H3 durante la reconsolidación, 1 hora después de la reactivación de la memoria. En este modelo, el bloqueo farmacológico de la acción de las KDACs mediante la administración del inhibidor butirato de sodio (NaB), durante la consolidación de una memoria débil, induce la facilitación de esta memoria. No se encontró un efecto facilitador de la memoria mediante la administración de esta droga durante la reconsolidación. Por otro lado, en el hipocampo de Mus musculus, se observó un aumento en los niveles de acetilación de histona H3 durante la consolidación, 1 hora luego de un entrenamiento fuerte, no así luego de entrenamientos de menor magnitud. Además, la memoria fue mejorada mediante la administración intra-hipocampal del inhibidor de KDACs NaB. En conjunto, estos datos sostienen que la acetilación de histonas es un mecanismo fundamental en la consolidación y reconsolidación de la MLT. Este proceso epigenético funcionaría como una característica molecular de memorias fuertes. Este mecanismo molecular regulador de la expresión génica durante la formación de la memoria se encuentra evolutivamente conservado.Consolidation of long-term memories (MLT) requires de novo synthesis of mRNA and protein. Recent studies suggest the existence of a new consolidationlike phase of stable and already consolidated memories, which is called reconsolidation. This phase occurs by the reactivation of the MLT, induced by memory retrieval. Reconsolidation also depends on transcriptional and translational events. Transcriptional activation is controlled by transcription factors, their cofactors and repressors. Cofactors and repressors can regulate gene expression by interacting with basal transcription machinery, remodeling chromatin structure and/or chemically modifying histones. The acetylation is the most studied modification of histones related to gene expression regulation. This process is regulated by histone acetylases (KATs) and histone deacetylases (KDACs). This thesis presents evidences about the critical role of histone acetylation during consolidation and reconsolidation of context-signal memory in the crab Chasmagnathus granulatus, as well as during consolidation of novel object recognition memory in the mouse Mus musculus. In Chasmagnathus, it is shown an increase in the acetylation level of histone H3 in the central brain during consolidation, 1 hour after a strong training protocol. Moreover, that increased acetylation of histone H3 was also observed during reconsolidation, 1 hour after memory reactivation. In this invertebrate model, pharmacological blockade of the action of KDACs by administration of the inhibitor sodium butyrate during the consolidation of a weak memory, induces memory facilitation. We found no memory enhancement effect by administering the drug during reconsolidation. Moreover, in the hippocampus of Mus musculus, there was an increase in the histone H3 acetylation level during consolidation, 1 hour after a strong training. This change is not observed after weaker training protocols. Furthermore, memory was improved by intra-hippocampal administration of KDACs inhibitor sodium butyrate. Together, these data argue that acetylation of histones is a key mechanism in the consolidation and reconsolidation of the MLT. This epigenetic process functions as a molecular feature of stronger memories. This mechanism regulating gene expression during memory formation is evolutionarily conserved.Fil:Federman, María Noel. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; Argentina