Farmacogenética na terapêutica das leucemias

Dissertação para obtenção do grau de Mestre no Instituto Superior de Ciências da Saúde Egas MonizA leucemia é uma doença neoplásica que afecta a normal produção, desenvolvimento e diferenciação das células sanguíneas, apresentando uma incidência relevante a nível mundial, especialmente no sexo masculino. Existem quatro tipos fundamentais de leucemia: a leucemia mielóide aguda, leucemia mielóide crónica, leucemia linfoblástica aguda e leucemia linfoblástica crónica. Todos estes tipos de leucemia diferem entre si na etiologia, epidemiologia e tratamento. Em relação ao seu tratamento, existem fármacos considerados de primeira linha no tratamento de cada um dos tipos de leucemia, como por exemplo o imatinib na leucemia mielóide crónica ou o metotrexato na leucemia linfoblástica aguda. O imatinib é um inibidor selectivo do domínio BCR-ABL tirosina quinase, sendo muito eficaz no tratamento da leucemia mielóide crónica uma vez que o principal mecanismo etiológico desta doença consiste numa translocação (9;22), da qual resulta o rearranjo do gene BCR (cromossoma 22), e do gene ABL (cromossoma 9). Outro exemplo, o metotrexato foi o primeiro fármaco a induzir remissão total em crianças diagnosticadas com leucemia linfoblástica aguda, e cujo mecanismo de acção consiste na sua intervenção no ciclo do ácido fólico. Para além da importância dos fármacos mencionados no tratamento da leucemia, sabe-se que outro factor condicionante da resposta terapêutica é o próprio genótipo de cada indivíduo, uma vez que se verificam variações inter-individuais na resposta aos fármacos utlizados no tratamento de qualquer doença. O principal mecanismo de variação são os denominados SNP (Sinlge Nucleotide Polymorphism). Sabe-se que as enzimas de metabolização (como a CYP3A5, GST e a MTHFR) e as proteínas transportadoras (como a ABCB1 e a SLC22A1), entre outras, têm um papel fundamental na captação, biodisponibilidade e eficácia terapêutica de todos os fármacos, pelo que se pretende avaliar se os polimorfimos nos genes codificadores destas proteínas terão alguma influência na resposta terapêutica oferecida pelos fármacos utilizados na terapêutica da leucemia