Pathogenèse des encéphalopathies spongiformes transmissibles : apports des modèles cellulaires

Malgré des efforts répétés et soutenus lors des 30 dernières années, le nombre de modèles permettant l’étude en culture cellulaire de la multiplication des prions était, jusqu’à récemment, extrêmement restreint. Il s’agissait, pour l’essentiel, de quelques lignées cellulaires, ne permettant la multiplication que de rares souches expérimentales de prions. Pour tenter de pallier ces insuffisances, un projet a été initié en vue d’établir des modèles capables notamment de permettre la multiplication et l’étude de souches naturelles de prions. Quatre nouveaux modèles cellulaires ont été obtenus. S’ils sont tous permissifs à la multiplication du prion ovin, chacun d’entre eux présente des caractéristiques originales qui permettront une étude approfondie de divers aspects de la pathogenèse de ces maladies à l’échelon cellulaire. L’approche développée ici avec succès pourrait être appliquée à l’établissement de modèles permettant la multiplication de prions bovins ou humains. Des études sont menées actuellement à partir de ces modèles cellulaires, et portent sur les conséquences de l’infection sur l’activité neuronale, l’identification de cellules responsables de la multiplication de l’agent dans le système nerveux périphérique, l’interaction entre prion pathogène et cellule cible, l’analyse de la dérégulation de certains gènes de la glycosylation en cas d’infection, l’identification de molécules ayant une activité antiprions, et le rôle du polymorphisme de la PrP ovine dans réplication du prion pathogène.Although numerous attempts have been made duringthe last 30 years to generate cellular models of prioninfection, very few cell models were available untilrecently. A few cell lines allowed the multiplication ofa very small number of experimental prion strains. Aproject was initiated to compensate for the lack of acellular system permissive to the multiplication of naturalstrains of prions. Four models have been generated.They are all permissive to ovine prion multiplicationand each has distinct features that should help to studythe different aspects of prion pathogenesis. In addition,the strategy used to derive these models couldalso be used to generate cell models of human or bovineprion infection. The ongoing work includes studieson the effects of prion infection on neuron biology, onthe identification of permissive cells in the peripheralnervous system, on the interaction of prions with thetarget cells, on the deregulation of genes involved inglycosylation, on the identification of drugs with antiprionactivity and on the role of PrP polymorphisms inscrapie susceptibility