Diversité des souches d'Encéphalopathie Spongiforme Transmissible chez les ruminants : enjeux, bilan et perspectives

Les Encéphalopathies Spongiformes Transmissibles (EST) ou maladies à prion se caractérisent par l’accumulation dans le tissu nerveux d’une forme anormalement repliée d’une protéine cellulaire de l’hôte, la PrPc. Cette isoforme anormale, ou PrPsc, supposée responsable des désordres neurodégénératifs observés, est aussi assimilée par de nombreux auteurs à l’agent transmissible lui-même, lequel serait alors dépourvu de génome et se propagerait de manière épigénétique. Un phénomène au coeur des recherches sur les EST est l’existence de variants phénotypiques, ou souches. Les souches de prions peuvent être différenciées entre elles sur une base biologique, par la nature des manifestations anatomo-pathologiques engendrées lors de leur propagation chez un même hôte, en particulier une lignée pure de souris, et sur une base biochimique, par le profil moléculaire de la PrPsc présente dans le cerveau des individus atteints. Le déterminisme biologique et moléculaire de cette diversité et la dynamique évolutive qu’elle suggère demeurent largement incompris. De ce fait, la caractérisation des souches qui infectent les espèces naturellement atteintes par les EST constitue une tâche relativement ardue, au demeurant essentielle à la compréhension de l’épidémiologie de ces maladies, à leur contrôle sur le terrain et à la protection de la santé humaine. Les recherches menées à l’INRA visent à documenter la diversité des souches d’EST chez les petits ruminants par typage des isolats de tremblante naturelle, et à mieux comprendre le déterminisme de cette diversité. Elles ont également pour objectif l’amélioration des méthodes actuelles de typage en termes de rapidité et de fiabilité, notamment à travers le développement de souris transgéniques plus réceptives à la transmission que les souris conventionnelles.A hallmark of Transmissible SpongiformEncephalopathies (TSE) or prion diseases is the accumulationin nervous tissues of an abnormally foldedform of the host protein PrPc. This misfolded isoform(PrPsc) is assumed to be responsible for the observedneurodegenerative disorders, and is the only componentspecifically associated with prion infectivity yetidentified. The most widely held view is that prions propagateepigenetically, through the conversion of PrPcinto PrPsc. A phenomenon at the heart of the researchon prion diseases is the existence of phenotypicalvariants, or strains. Prion strains can be differentiatedon a biological basis, since different strains induce differentanotomo-pathological manifestations upon propagationinto the same host, and on a biochemicalbasis, i.e. the molecular profile of PrPsc accumulatingin the brain of the diseased individuals. However, theprecise biological and molecular mechanisms underlyingsuch diversity and the evolution dynamics that itimplies, remain to be learned. Investigating prionstrain variation in naturally infected species, such assheep and humans, is a highly demanding task, albeitcrucial for a better knowledge of the epidemiology ofthese diseases, their control on the field, and the protectionof human health. Research carried out by INRAlaboratories is aimed at documenting TSE strain diversityin ruminants through the typing of natural sheepscrapie isolates, and at improving our understanding ofthis phenomenon. One way to achieve these objectivesis to develop faster and more reliable typing methods,including through the development of transgenic miceexhibiting a higher susceptibility to transmsission overconventional mice