La réponse immunitaire mucosale intestinale lors de l'infection par les Escherichia coli entérohémorragiques : Rôle et régulation de la synthèse de monoxyde d'azote

Les Escherichia coli entérohémorragiques (EHEC) sont des bactéries qui colonisent l’intestin de l’homme et produisent des Shiga-toxines (S tx) ; ces dernières sont responsables du développement du syndrome hémolytique et urémique (SHU), la première cause d’insuffisance rénale aiguë chez l’enfant à trav ers le monde. Nous avons analysés différents aspects des interactions entre les EHEC et le monoxyde d’azote (NO). NO produit par la NO synthase inductible (iNOS) es t un médiateur incontournable de la réponse innée chez l’homme. NO est un agent antibac térien, peut induire des modi fications transcriptionnelles chez les procaryotes et moduler l’inflammation. L’objectif de mes travaux de thèse a été d’ étudier différents aspects des interactions moléculaires et physiologi ques entre NO et les EHEC. Nous avons démontré que le NO inhibe l’attachement des EHEC aux cellules épithéliales intestinales humain es en réprimant l’expression de gènes du locus d’effacement des entérocytes qui code pour un sy stème de sécrétion de type III via le système Gad. Par ailleurs, en agissant sur les senseurs bact ériens NorR et NsrR, NO produit par des donneurs chimique de NO ou par des cellules épithéliale s humaines activées sensibilise les EHEC et diminue la réponse SOS bactérie nne, la transcription du gène stx et la production de Stx. En retour, les EHEC induisent l’hème oxygénase-1 ( HO-1) dans les cellules épithéliales. Cette enzyme produit du monoxyde de carbone qui inte rfère avec la voie de signalisation IFN- γ /STAT-1, réprimant ainsi l’expression de la iNOS et la production de NO par les entérocytes activés par les cytokines de type 1. Enfin, des muqueuses colique s de rats axéniques infectés par des EHEC montrent moins d’infiltration de cellules immunes et d’expression de gènes codant pour des cytokines pro-in flammatoires et pour la iNOS que des rats infectés par une souche commensale humaine de E. coli . En revanche, les EHEC, et non les E. coli commensaux, ont stimulé la production de HO-1 dans les côlons des animaux