A terapêutica com o omeprazol: avaliação da potencial relação com a suscetibilidade ao cancro

Dissertação de mest., Ciências Farmacêuticas, Faculdade de Ciências e Tecnologia, Univ. do Algarve, 2012O omeprazol, principal benzimidazol substituído utilizado na inibição da secreção gástrica, através do bloqueio da ATPase da célula parietal, é um dos 10 fármacos mais prescritos do mundo. Farmacodinamicamente aliciante, dada a sua extraordinária seletividade química, o omeprazol foi um sucesso imediato, desde o seu lançamento, em 1988. Para além da sua eficácia altamente satisfatória, o omeprazol é, à semelhança, um fármaco farmacocineticamente ideal, uma vez que desfruta de um tempo de meia-vida curto, e concentra-se e é ativado no seu local de ação, onde exibe uma longa duração terapêutica. É considerado um fármaco seguro e não apresenta eventos secundários marcados, nem efeitos a longo prazo, conhecidos, significativos. A metabolização do omeprazol é da responsabilidade do sistema de Citocromos P450, mais concretamente dos CYP2C19 e CYP3A4. Ambos os enzimas são regulados pelos xenosensores celulares PXR e CAR, os quais estão envolvidos em processos que conduzem à variabilidade da metabolização e excreção do omeprazol. O omeprazol é indutor dos CYP1A, através de um mecanismo indutor diferente do adotado pela maioria dos agonistas do recetor AhR, responsável pela regulação destes enzimas. A indução dos CYP1A1 e CYP1A2, pelo omeprazol, é efetuada por um processo misto, que consiste na ligação direta, do fármaco, a um local secundário do AhR, que não o sítio ativo e, adicionalmente, através da ativação indireta do recetor, por estimulação da fosforilação do mesmo, mediada por proteínas tirosina cinases. Os CYP1A estão envolvidos na ativação metabólica de substratos policíclicos e aromáticos, presentes no fumo do tabaco e carnes cozinhadas, em metabolitos eletrofílicos e instáveis, que se ligam covalentemente ao ADN e outras moléculas endógenas, com consequente possibilidade de evolução para um quadro tumoral. Dado a capacidade do omeprazol estimular enzimas envolvidos na geração de substâncias tóxicas e reativas, questionou-se a possibilidade de a terapêutica com o fármaco adicionar risco na suscetibilidade ao cancro. Até à data, estas especulações têm se provado infundadas e após mais de 20 anos de uso clínico, o omeprazol continua a ser um fármaco seguro e prescrito a milhões doentes, todos os anos