A molecular pharmacological therapy for asthma based on phenotype changing in the structural cells in airways

研究代表者publisher機関番号:34419; 研究種目：基盤研究(C); 研究期間：2010 ～ 2012; 課題番号：22590846; 研究分野：医歯薬学; 科研費の分科・細目：内科系臨床医学・呼吸器内科学研究成果の概要（和文）： スフィンゴシン１リン酸 (S1P) は喘息の炎症反応によりマスト細胞から放出される。S1P を気道平滑筋に曝露すると2 アドレナリン受容体刺激薬による弛緩作用が減弱した。肺微小血管内皮細胞にS1P を曝露すると接着分子（VCAM-1, ICAM-1）の発現が増強し、好酸球の接着率が高くなった。感作マウスに抗原刺激をすると気道周囲に好酸球の浸潤および炎症性サイトカインが増加し、ムスカリン受容体刺激による気道抵抗が増強した。これらの現象のすべてはRho-kinase 阻害薬で有意に抑制できた。ゆえに、気道構成細胞の表現型の変化から生じる喘息の病態（β_2 アドレナリン耐性化、好酸球性気道炎症、気道過敏性亢進など）にはRhoA/Rho-kinase 系が共通に関与しており、Rho-kinase はこの疾患の治療の標的蛋白である可能性がある。 研究成果の概要（英文）： Sphinosine-1-phosphate (S1P) is released from mast cells by the inflammatory reaction in asthma. The inhibitory effects of β_2-adrenergic receptor agonists were markedly attenuated after exposure of airway smooth muscle to S1P. The expression of adhesion molecules (VCAM-, ICAM-1) were enhanced after exposure of human pulmonary microvascular endothelial cells to S1P. Adherence of eosinophilｓ to the endothelial cells was also increased under this experimental condition. When an antigen was administrated to sensitized mice, eosinophils and inflammatory cytokines were significantly elevated around airways. Moreover, respiratory resistance in response to methacholine was markedly augmented. All of the phenomena were suppressed by Rho-kinase inhibitors. Hence, RhoA/Rho-kinase pathways may be contributed to the pathophysiology of asthma (2-adrenerigic desensitization, eosinophil inflammation, airway hyperresponsiveness etc) implicated in phonotype changes of the structural cells the airways. Rho-kinase may be target protein for asthma therapy