Suscetibilidade genética da doença inflamatória intestinal

Projeto de Pós-Graduação/Dissertação apresentado à Universidade Fernando Pessoa como parte dos requisitos para obtenção do grau de Mestre em Ciências FarmacêuticasA Doença Inflamatória Intestinal (DII) compreende duas patologias inflamatórias, crónicas e recidivantes, a colite ulcerosa (CU) e a doença de Crohn (DC). Embora a etiologia continue por esclarecer, os resultados de estudos em modelos animais, a investigação no genoma humano e ensaios clínicos apoiam a ideia de que a CU e a DC são entidades heterogéneas, caracterizadas por defeitos genéticos que levam a uma resposta exagerada do sistema imunitário à flora comensal. Porém, o aumento na incidência da DII nas últimas décadas não pode ser explicado por fatores genéticos mas pela existência de novos fatores ambientais que desempenham um papel chave na patogénese da DII, tais como a industrialização, hábitos alimentares e infeções prévias. Os genome-wide association studies identificaram 100 genes ou loci genéticos de suscetibilidade para a DII, sendo alguns comuns a ambas as patologias. Estes loci codificam genes envolvidos num grande número de mecanismos homeostáticos, uns relacionados com a imunidade inata, como os recetores de reconhecimento padrão, a autofagia, a manutenção da integridade da barreira epitelial e a diferenciação dos linfócitos T helper 17 e outros relacionados com a orquestração da resposta imunitária secundária. Apesar da extensa lista de polimorfismos identificados com risco associado à DII, o avanço do conhecimento tem-se traduzido em poucas aplicações clínicas novas. No entanto, as perspetivas futuras são o desenvolvimento de terapias cada vez mais eficazes individualmente, de acordo com o genótipo de cada paciente. Além disso, a identificação da relação genótipo-fenótipo permitirá prevenir complicações e, inclusivamente, o despoletar da doença. Inflammatory Bowel Disease (IBD) comprises two inflammatory, chronic and relapsing pathologies, ulcerative colitis (UC) and Crohn's disease (CD). Although the etiology remains unclear, the results of studies in animal models, human genome research and clinical studies support the idea that UC and CD are heterogeneous entities, characterized by genetic defects that lead to an exacerbated immune response to commensal flora. However, the increased incidence of IBD in recent decades cannot be explained by inheritance of genetic traits but probably by new environmental factors playing a role in the pathogenesis of IBD, like industrialization, eating habits and previous infections. The genome-wide association studies have identified 100 genes or loci of susceptibility to IBD, some being common to both diseases. These loci encode genes involved in a number of homeostatic mechanisms related to innate immunity, such as pattern recognition receptors, autophagy, maintenance of epithelial barrier integrity, differentiation of T helper 17 lymphocytes and orchestration of secondary immune response. Despite the lengthy list of identified polymorphisms with associated risk with IBD, the advancement of knowledge has resulted in few new clinical applications. However, future prospects are the development of individual-directed therapies. Moreover, the identification of the genotype-phenotype will prevent complications and even the onset of the disease