Lipossomas como modelos biomembranares: correlação entre coeficientes de partição (lipossoma/água e octanol) e actividade de compostos farmacologicamente activos

Trabalho apresentado à Universidade Fernando Pessoa como parte dos requisitos para obtenção do grau de Mestre em Ciências Farmacêuticas.A absorção e consequente acção terapêutica são questões principais no desenvolvimento de novos fármacos por parte da indústria farmacêutica. Neste sentido, são usados diferentes modelos que simulam as membranas biológicas de forma a prever a absorção dos fármacos. Neste trabalho, são comparados o modelo octanol/água e o modelo lipossoma/água. O trabalho encontra-se dividido em duas partes. Na primeira parte, os dois modelos são descritos e apresentados os principais métodos de determinação do coeficiente de partição. Na segunda parte do trabalho, é apresentada a correlação entre os dois modelos e a correlação entre cada modelo e a absorção. Os parâmetros usados para relacionar os dois modelos foram o coeficiente de distribuição (D), para os lipossomas (DL/A) e para o octanol (DO/A), e a fracção de fármaco absorvido por via oral (Fa). Para este estudo, foram retirados de fontes bibliográficas sessenta e seis fármacos, divididos em quatro grupos de acordo com a carga e o grau de ionização. Assim, este trabalho apresenta um grupo de fármacos neutros, um grupo carregado positivamente e outro negativamente e um grupo de fármacos parcialmente ionizados, formado por fármacos ácidos, básicos e anfotéricos. Os resultados evidenciam uma correlação linear satisfatória entre o octanol e os lipossomas para os compostos neutros (R2 = 0,9324) e parcialmente ionizados (R2 = 0,9367), contrariamente aos compostos carregados positiva (R2 = 0,4672) e negativamente (R2 = 0,1487). NO caso dos fármacos neutros, devido à elevada fracção absorvida por via oral, obtiveram-se resultados similares nos dois modelos. No entanto, para os fármacos carregados, o modelo lipossomal apresenta uma correlação mais adequada com a absorção do que o que utiliza octanol. Estes resultados mostram que os compostos neutros interagem com as membranas, principalmente através de ligações hidrófobas, enquanto que fármacos carregados privilegiam interacções electroestáticas estabelecidas com os lipossomas. Conclui-se, então, que os lipossomas podem constituir um modelo biomembranar mais adequado do que o octanol para compostos carregados. The absorption and consequent therapeutic action are key issues in the development of new drugs by the pharmaceutical industry. In this sense, different models can be used to simulate biological membranes in order to predict the absorption of a drug. This work compared the octanol/water and the liposome/water models. The following work is divided in two parts. In the first part, the two models are described and the main methods for determining the partition coefficient are presented. In the second part of the work, the correlation between the two models and the correlation between each model and absorption are displayed. The parameters used to relate the two models were the distribution coefficient (D) to the liposomes (DL/W) and octanol (DO/W) and the fraction of drug orally absorved (Fa). For this study, sixty six drugs were collected from literature sources and divided into four groups according to the charge and the ionization degree. Thus, this work presents a group of neutral drugs, a positively charged group, a negatively charged group, and one group of partially ionized drugs formed by acid, basic and amphoteric drugs. The results show a satisfactory linear correlation between the octanol and liposomes for ne neutral (R2 = 0,9324) and partially ionized compounds (R2 = 0,9367), contrary to the positive (R2 = 0,4672) and negatively charged compounds (R2 = 0,1487). In the case of neutral drugs, the results were similar in both models, due to the high fraction orally absorbed. However, for the charged drugs, the liposomal model has a more appropriate correlation with the absorption than using octanol. These results show that the neutral compounds only interact with membranes through hydrophobic bonds, while charged drugs favor electrostatic interactions established with the liposomes. It is concluded that the liposomes may be a more appropriate biomembranes model than octanol for charged compounds