Le rôle du Récepteur Nucléaire Orphelin REV-ERBα dans le métabolisme circadien des lipides et des acides biliaires

Chez les mammifères presque tous les processus physiologiques sont sujets à des oscillations journalières. Cette chronologie est gérée par un système circadien, composé d'une horloge principale résidant dans le noyau suprachiasmatique (NSC) de l'hypothalamus et d'oscillateurs périphériques existant dans quasiment toutes les cellules. Comme les horloges circadiennes peuvent mesurer le temps d'une façon seulement approximative (circadien vient des mots latins "circa diem"), elles doivent être remises à l'heure chaque jour afin de rester en résonance avec le temps géophysique. Cette synchronisation se fait d'une façon hiérarchique. La phase de l'horloge centrale est synchronisée par des signaux photiques perçus par la rétine et transmis via le tractus rétino-hypothalamique aux neurones du NSC. Ce dernier synchronise les oscillateurs périphériques par plusieurs voies de signalisation chimiques et physiques. Pour plusieurs organes, les cycles de prises de nourriture sont en faitle Zeitgeber dominant pour la mise à l'heure des horloges périphériques. Ceci est en parfait accord avec le rôle important de celles-ci dans la coordination temporelle du métabolisme. Par exemple, les horloges des hépatocytes déterminent les fenêtres de temps pendant lesquelles les glucides, les acides gras, le cholestérol et les acide biliaires sont synthétisés et/ou métabolisés. D'un point de vue moléculaire, l'horloge circadienne fonctionne selon un modèle de boucle de rétrocontrôle négatif de la transcription et de la traduction impliquant notamment les protéines Period (PER1, PER2) et Cryptochrome (CRY1, CRY2). Ces protéines inhibent rythmiquement leur propre transcription en interferant avec l'hétérodimère activateur CLOCK:BMAL1. L'expression circadienne du gène codant pour le récepteur nucléaire REV-ERB⍺ est régulé par un mécanisme similaire, en ce sens qu'elle est respectivement activée et réprimée par les hétérodimères CLOCK:BMAL1 et PER:CRY. L'accumulation périodique de REV-ERB⍺ provoque la répression cyclique du gène essentiel de l'horloge, Bmal1 couplant ainsi les pôles positifs et négatifs de l'oscillateur circadien. De même, REV-ERB⍺ régule l'expression circadienne de gènes sous le contrôle de l'horloge mais qui ne sont pas directement impliqués dans le bon fonctionnement de son mécanisme. Les expériences menées durant mon travail de thèse m'ont permi de mettre en évidence que le facteur de transcription circadien REV-ERB⍺, couple l'horloge circadienne au métabolisme hépatique, notamment à la synthèse des lipides et des acides biliaires