Development and validation of target-based drug design tools: virtual screening of monoamine oxidase inhibitors

Diverses techniques permettant d'améliorer les prédictions d'un outil d'arrimage moléculaire - GOLD - ont été développées et validées par comparaison avec des résultats expérimentaux. Premièrement, le "filtre MLP" permet une description fiable de l'hydrophobie dans les cavités protéiques. L'implémentation de cet outil dans GOLD a permis d'augmenter le taux de réussite de 5% lors du ré-arrimage de 85 complexes ligand-protéine de l'"Astex Diverse Set". Deuxièmement, une méthode de criblage virtuel basée sur la sélection de molécules d'eau ordonnées, d'utilisation du filtre MLP et de pré-optimisation de la poche a permis de classifier correctement "in silico" l'activité de 100 coumarines, par rapport à leur puissance inhibitrice de la monoamine oxydase humaine "in vitro". De très bonnes corrélations entre résultats expérimentaux et prédictions ont été trouvées. Finalement, diverses familles de composés ont été investiguées expérimentalement et ont fourni de nouveaux châssis moléculaires pour l'inhibition de la MAO