Modulation de la migration neuronale par les neurotransmetteurs GABA et glutamate : aspects fondamentaux et implications pathologiques

Recent advances in neuroimaging techniques have identified neuronal migration disorders as major causes of mental retardation, epilepsies and other neurological syndromes. Understanding the mechanisms modulating neuronal migration is then crucial to prevent such brain maturation disorders. Many studies have identified the neurotransmitters as early informative signals, acting before synapse formation, and influencing several aspects of CNS construction - i.e. neurogenesis, migration and differentiation. We have investigated the roles played by the transmitters GABA and glutamate during neuronal migration, as well as the consequences of the disturbance of their actions on foetal brain construction.We have developed in vitro models to visualize migrating neurons - hippocampal pyramidal neurons and hippocampal interneurons. We have demonstrated that ambient GABA and glutamate, both released in a calcium and SNARE-independent manner, differentially modulate the migration of these two neuronal subtypes: GABAA and NMDA receptors activation modulate the radial migration of glutamatergic pyramidal neurons, whereas AMPA receptor activation modulates the tangential migration of GABAergic interneurons.We have then investigated the impact of in utero exposure to antiepileptic drugs, which interfere with GABAergic and glutamatergic neurotransmission and modulate ionic channels. We report that prenatal exposure to vigabatrin and valproic acid (two drugs acting on the GABA system) induces hippocampal and cortical dysplasias in rats. These alterations of the foetal brain construction are suggestive of neuronal migration disorders and were observed at plasma drug concentrations within the range encountered clinically.Altogether, these results suggest the presence of an early mode of communication through transmitters contributing to an appropriate brain construction and highlight the central role played by GABA and glutamate as major informative signals in developing brain. Our data also revealed the crucial need for evaluating the consequences of prenatal exposure to pharmacological agents interfering with transmitters actions during cerebral maturation.Les progrès récents des techniques d'imagerie cérébrale ont permis d'identifier les défauts de migration neuronale comme cause majeure de retards mentaux, d'épilepsies et de nombreux syndromes neurologiques. La connaissance des mécanismes intervenant dans la modulation de la migration neuronale est donc capitale afin de prévenir de telles anomalies du développement cérébral foetal, dont le coût socioéconomique est élevé. Le travail réalisé au cours de cette thèse s'inscrit dans le cadre de cette thématique.De nombreuses études ont identifié les neurotransmetteurs comme des molécules porteuses d'informations à un niveau plus large que celui de la seule transmission synaptique. En effet, avant même la formation de synapses, les neurotransmetteurs sont présents au sein du tissu cérébral embryonnaire et exercent des actions variées, influençant les étapes de genèse, migration, différentiation et de mort neuronale. Nous avons évalué les rôles joués par les neurotransmetteurs GABA et glutamate au cours de la migration neuronale, ainsi que les conséquences de la perturbation de leurs actions durant la construction du cerveau foetal.Afin d'étudier la migration neuronale, nous avons mis au point des préparations originales permettant la visualisation directe de neurones fluorescents en migration. Grâce à elles, nous avons démontré l'existence d'une modulation de la migration neuronale par le GABA et glutamate, libérés selon un mode de sécrétion « non vésiculaire » et agissant par l'intermédiaire de récepteurs spécifiques. Nous avons montré que les mécanismes modulant la migration sont caractéristiques du type neuronal et du mode migratoire considéré. Ainsi, la migration radiale des futurs neurones glutamatergiques est modulée majoritairement par l'activation de récepteurs GABAA, alors que la migration tangentielle des futurs interneurones GABAergiques est modulée par l'activation de récepteurs glutamatergiques de type AMPA. Ces résultats suggèrent également l'existence d'une communication précoce entre neurones glutamatergiques et interneurones, pouvant contribuer à la construction cérébrale. Par la suite, nous avons évalué le risque de survenue de malformations cérébrales foetales, suite à l'administration de médicaments anti-épileptiques, qui potentialisent l'action du GABA, limitent l'action du glutamate et modulent l'activité des canaux ioniques. Nous avons observé une incidence accrue de micro-dysplasies cortico-hippocampiques, à rapprocher de défauts de migration, suite à l'administration chez la rate gestante de valproate et de vigabatrin à des doses compatibles avec celles employées pour le traitement de la femme enceinte épileptique.Ces résultats soulignent le rôle central joué par les neurotransmetteurs GABA et glutamate, en tant que signaux informatifs majeurs du cerveau en développement. De plus, ils suggèrent le besoin d'évaluer l'impact de l'exposition à des composés pharmacologiques interférant avec les actions de ces neurotransmetteurs lors de la maturation cérébrale