Nouveaux mécanismes de régulation de la concentration calcique réticulaire : implication dans la physiopathologie de la prostate humaine.

Prostate cancer is the second cancer-related cause of decease. Nowadays, treatments aim at decreasing the androgen action on this organ. Unfortunately, with time, patients develop an androgen-independent cancer with fatal issue. Calcium (Ca2+), an ubiquitary second messenger, is involved in several processes such as apoptosis and proliferation. Endoplasmic Reticulum (ER) is a major actor in Ca2+ signalling. Thus, the study of ER channels is critical for developing new therapeutic strategies. Our work led to the identification of two new ER proteins: the translocon and TRPM8 channel (Transient Receptor Potential Melastatin 8). These two channels could represent fundamental elements of calcium signalisation by regulating Ca2+ concentration in the ER. Moreover, the study of Ca2+ signature evolution during prostate carcinogenesis led us to show that Orai1 (identified here as the main carrier of capacitative Ca2+ entry) expression is decreased in advanced prostate cancer. Reversely, TRPV6 (Transient Receptor Potential Vanilloid 6), a Ca2+ channel involved in constitutive Ca2+ entry, is over expressed in prostate cancer later stages. Thus, variations in these proteins expression could be responsible respectively for apoptosis resistance or an increase in prostate cancer cells proliferation. This might explain the evolution of prostate cancer to more aggressive stages.Le cancer de la prostate est la seconde cause de mortalité par cancer chez l'homme. Actuellement, les traitements hormonaux visent à diminuer le taux d'androgènes actifs. Malheureusement, avec le temps, les patients développent un cancer androgènes dont l'issue est fatale. Le calcium (Ca2+), second messager ubiquitaire, est impliqué dans de nombreux processus tels que l'apoptose ou la prolifération. Le Réticulum Endoplasmique (RE) est un acteur essentiel de la signalisation calcique. Ainsi, l'étude de canaux calciques réticulaires est fondamentale dans le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques. Les travaux effectués ont permis d'identifier deux nouvelles protéines sur le RE : le translocon et le canal TRPM8 (Transient Receptor Potential Melastatin 8). Ces deux protéines seraient des éléments majeurs de la signalisation calcique en régulant la concentration de Ca2+ du RE. Par ailleurs, l'étude de l'évolution de la signature calcique au cours de la cancérogenèse prostatique a permis de mettre en évidence qu'Orai1 (identifié ici comme étant la protéine responsable de l'Entrée Capacitive de Ca2+) est moins exprimée dans les cancers les plus agressifs. A l'opposé, TRPV6 (Transient receptor potential Vanilloid 6), canal calcique impliqué dans l'entrée constitutive de Ca2+, est surexprimé dans des stades avancés de cancer. Ainsi, les variations d'expression de ces protéines seraient responsables respectivement d'un défaut d'apoptose ou d'une augmentation de la prolifération des cellules cancéreuses prostatiques androgéno-indépendantes. Ceci permettrait d'expliquer l'évolution du cancer de la prostate vers des stades plus agressifs