Analyses fonctionnelles de mutations du gène SCN5A impliquées dans le syndrome de Brugada

Le syndrome de Brugada (SBr) est une arythmie cardiaque héréditaire à pénétrance partielle. Cette pathologie est caractérisée par une élévation du segment ST dans les dérivations précordiales droites (V1 à V3) sur l'ECG et un risque important de mort subite et de syncope par fibrillation ventriculaire. Les mutations dans le gène SCN5A, qui code le canal sodique cardiaque Nav1.5, sont mises en cause dans 20% des cas. Le canal sodique cardiaque est responsable de l'initiation et de la propagation du potentiel d'action dans le myocarde. Ainsi, la perte de fonction de ce canal joue un rôle important dans le SBr. Ce travail permet de mieux comprendre les conséquences des mutations de la région N-terminale très conservée au cours de l'évolution, dans le SBr et le rôle de cette dernière dans la fonction du canal Nav1.5. Nous avons montré que certaine mutation de la région la région N-terminale mène à la rétention du canal mutant dans le réticulum endoplasmique précédant sa dégradation par le protéasome. En conséquence ces mutations semblent bien être responsables du SBr. Par ailleurs, cette région joue un rôle important dans la capacité d'ouverture du canal sodique cardiaque. Nous avons mis en évidence que la présence de canaux mutants peut altérer le transport à la membrane du canal sauvage menant à un effet dominant négatif. Mais aussi la capacité du canal non fonctionnel R878C-Nav1.5, qui est capable d'atteindre la membrane plasmique, à restaurer partiellement le courant sodique de mutants retenus dans des compartiments intracellulaires. Ce phénomène de transcomplémentation montre que les canaux sodiques sont capables de coopérer.no dat