Rôle de la sirtuine 1 dans la modulation de la réponse des cardiomyocytes au stress RE et à l’apoptose

Impairment of physiological functions of the endoplasmic reticulum (ER) induces the so-called ER stress. ER stress has been implicated in many cardiovascular diseases including ischemic heart, hypertrophy and heart failure. To overcome the deleterious effect of ER stress, an evolutionarily conserved adaptive response known as Unfolded Protein Response (UPR) is activated in order to restore ER homeostasis and promote cell survival. Nevertheless, in the case of prolonged or severe ER stress, apoptotic cell death is ultimately activated to eliminate stressed cells, thus contributing to the development of the pathology. The modulation of ER stress response, in order to reduce cardiomyocyte apoptosis, thus appears as a promising therapeutic strategy for such pathologies. During my Ph.D thesis, I studied the modification that occur during ER stress response in the heart and the role of the sirtuine 1 (SIRT1) in the modulation of this response. SIRT1 is a deacetylase activated in response to many cardiac stresses to promote cell survival. First, we showed that ER stress induces important structural modifications of cardiomyocytes and in particular an increase in contact sites between ER and mitochondria associated with an alteration of the mitochondrial function. Secondly, using a cell line (H9c2), freshly isolated adult rat ventricular cardiomyocytes and SIRT1-KO mice, we demonstrated in vitro and in vivo (i) that SIRT1 is activated and plays a cardioprotective role in ER stress response, (ii) that SIRT1 attenuates the UPR by specifically regulating the PERK pathway, and (iii) that SIRT1 modulates PERK axis by deacetylating the translation initiation factor, eIF2on two lysine residues. Collectively, our results provide the first evidence that SIRT1 modulates ER stress-induced apoptosis in the heart and suggest that this deacetylase may represent a therapeutic target to prevent apoptosis in cardiac pathologies associated to ER stress.Des altérations de fonctions physiologiques du réticulum endoplasmique (RE) induisent un processus appelé stress RE. Dans le domaine cardiovasculaire, plusieurs travaux ont montré que le stress RE contribue au développement de la majorité des pathologies cardiaques. En réponse au stress RE, la réponse UPR (Unfolded Protein Response) est activée afin de restaurer l’homéostasie du RE et de permettre la survie de la cellule. Néanmoins, dans le cas d’un stress RE excessif ou prolongé, les altérations ne pouvant plus être compensées, la cellule est éliminée par apoptose contribuant au développement de la pathologie cardiaque. Une thérapie prometteuse pour lutter contre ce type de pathologie consisterait donc à moduler la réponse au stress RE afin d’inhiber l’apoptose des cardiomyocytes. Au cours de ma thèse, je me suis intéressé aux modifications induites en réponse au stress RE dans le cœur et au rôle de la sirtuine 1 (SIRT1) dans la modulation de cette réponse. SIRT1 est une déacétylase activée par différents stress cardiaques et connue pour favoriser la survie cellulaire. D’une part, j’ai mis en évidence que le stress RE induit une modification importante de l’architecture des cardiomyocytes et en particulier une augmentation des contacts RE/mitochondries associée à une altération de la fonction mitochondriale. D’autre part, en utilisant une lignée cellulaire (H9c2), des cardiomyocytes de rat adulte et des souris invalidées pour SIRT1, j’ai démontré in vitro et in vivo (i) que SIRT1 est activée et joue un rôle cardioprotecteur en réponse au stress RE, (ii) que SIRT1 limite la réponse UPR en régulant spécifiquement la voie PERK, et (iii) que SIRT1 régule la voie PERK en déacétylant le facteur d’initiation de la traduction, eIF2 sur deux résidus lysine. Ces résultats montrent donc pour la première fois que SIRT1 est impliquée dans la régulation de la réponse apoptotique au stress RE des cardiomyocytes et suggèrent que cette déacétylase serait une cible thérapeutique intéressante pour prévenir l’apoptose dans les pathologies cardiaques liées au stress RE