Implicación del factor de necrosis tumoral alfa en la génesis del estado de circulación hiperdinámica en un modelo experimental de hipertensión portal

Tesis doctoral inédita leída en la Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Medicina, Departamento de Bioquímica. Fecha de lectura: 05-03-1999La finalidad de este estudio era investigar fa implicación del factor de necrosis tumoral aifa (FNTa) en la génesis de! estado de circulación hiperdinámica asociado a la hipertensión portal (HP), asl como esfudiar los factores que median la acción hernudinámica de la citocina en este contexto. El estudio se realizó en un modelo experimental de rata con HP por estenosis calibrada de la vena porta. Para ello inyectamos de forma jntravenosa anticuerpos anti-FNTa ( 1 00 pg ) o place bo a ratas en fase inicial (5 dlas) o avanzada (1 1 dfas) de la HP, estudiándose los animales a las 24 horas de la última dosis. La adrninistraci6n a corto plazo de anticuerpos anti-FNTff revertió la hiperemia sistémica y atenod ta esplácnica, aunque no modificó la presión portal. Por el contrario, la administracion de los anticuerpos a largo plazo s61o atenud la hiperemia sistémica, mientras que no modificó ni la hiperemia espiácnica ni el grado de formación de cofaterales portosistémicas. En un segundo estudio investigamos la respuesta hemodinámica de los animales con HP a la administración de inhibidores de la síntesis de óxido nítrico y prostaciclina. Los incrementos relativos que se producían en la resistencia vascular sistémica y en la presión arterial media tras la administracidn de los inhibidores eran significativamente menores en los animales tratados con anti-FNTa, tanto a corto como a largo plazo. Así mismo, los anticuerpos provocaban un significativa descenso en los niveles séricos de FNTa, nitratos/nitritos y 6-keto-PGF,,. Los niveles séricos de glucagón aumentaron en los animales tratados con anticuerpos a largo plazo. Observamos también la existencia de una correlación entre la presión arterial media y los niveles séricos de FNTa y nitratos/nitritos en los animales hipertensos. Estos datos nos llevan a pensar que el FNTot desempeña un papel relevante en la génesis del estado de circulación hiperdinhmica asociado a la HP, y que su efecto es mediado a través del incremento en la sfntesis de los vasodilatadores de origen endotelial óxido nítrico y prostaciclina. €1 mantenimiento de la hiperemia esplácnica tras la inhibicidn a largo plazo podría deberse a un mecanismo compensatorio de liberación de glucagbn.The purpose of this study was to investigate th implication of tumor necrosis factor-alpha (TNFa) in the urigin of the hyperdynamic circulatory state associated with portal hypertension and the factors mediating the hemodynamic effects of the cytokine in this context. The study was carried out in an experimenta! model in rats sujected to portal hypertension provoked by cafibrated portal vein stenosis. For this purpose, anti-TNFa ('100p g) ar ptacebo was injected intravenously into rats in an initial phase (% days) or advanced phase (1 1 days) of portal hypertension. The animals were studied 24 hours later, We studied, in the first place, the effects of blocking TNF-a on systemic and splanchnic hemodynamics and the extent of portosystemic colfateral forrnation, Shúrt-term administration of anti-TNFa antibodies reversed systemic hyperemia and attenuated splanchnic hyperemia, although it did not modify portal pressure. However, it did reduce the extent of portosystemic collateral formation. fn contrast, long-term administration of the antibodies only attenuated the systemic hyperrernia, while it had no impact on the splanchnic hyperemia nor on the extent of portosysternic collateral forrnation. In a second study, we investigated the hemodynamic response of animals with portal hypertension tu the administration of inhibitors of nitric oxide and prostacyclin synthesis. The relative increases produced in systemic vascular resistance and mean arterial pressure after administration of the inhibitors were significantly lower in animals receiving either short-term or long-term anti-TNFa administration. Moreover, the inhibition provoked a significant decrease in serum TNFa, nitrate/nitrite and 6-keto- PGF,, fevefs. Serum glucagon Ieveis, however, were higher in the animals receiving antibodies over the long term. We also observed a correlation between mean arterial pressure and serurn nifrate/nitrite and TNFa concentrations in animals with portal hypertension. These findings suggest that f NFa plays a relevant role in the origin of the hyperdynarnic circulatory state associated with portal hypertension, and that its effects are mediated by increased synthesis of the endothelial vasodilators, nitric oxide and prostacyclin. The rnain*tenance of splanchnic hyperemia following long-term inhibition may be due to the cornpensatory mechanism of glucagon releas