Mecanismos implicados en la acción de agentes neuroprotectores en modelos de lesión cerebral

Tesis doctoral inédita leída en la Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Medicina, Departamento de Bioquímica. Fecha de lectura: 30-10-2015El número de accidentes que originan lesiones cerebrales ha aumentado en la última década y constituyen la primera causa de muerte y dependencia en personas menores de 35 años. Son lesiones que se caracterizan por presentar una gran variedad de síntomas, todos ellos muy complejos, heterogéneos y muy variables entre los distintos casos. A pesar de todos los esfuerzos de ensayos preclínicos y estudios con pacientes, los mecanismos subyacentes a estas secuelas no están completamente descritos. Ya que se sabe que el sistema endocannabinoide participa activamente en el desarrollo de los síntomas y recuperación de diversas lesiones del sistema nervioso, se quiso estudiar la implicación del mismo en los efectos neuroprotectores de tres moléculas diferentes: el estradiol, la minociclina y la leptina. Numerosos estudios han demostrado que el estradiol ejerce efectos neuroprotectores y anti-inflamatorios en modelos de lesión cerebral. Reduce la reactividad glial y la muerte celular, aumenta la liberación de factores tróficos y anti-apoptóticos y presenta actividad anti-oxidante. Con respecto a la minociclina, se sabe que este antibiótico inhibe la activación microglial y la proliferación y activación de células inmunes y modula la activación de enzimas de inflamación y el balance anti- y pro-apoptótico. En los últimos años se ha confirmado que la leptina no sólo está implicada en el control del balance energético sino que también presenta efectos beneficiosos al modular la liberación de citoquinas, la regeneración neuronal y las rutas de supervivencia celular. Nuestros resultados con dos modelos de lesión cerebral diferentes indican que el sistema endocannabinoide está implicado en los efectos neuroprotectores de estas tres moléculas pues el uso de antagonistas de los receptores cannabinoides CB1 y CB2 bloqueó o atenuó las acciones beneficiosas de los tres tratamientos. Estos efectos incluyen la reactividad astroglial y microglial, la formación de edema, el daño axonal difuso, el daño neurológico y la regulación del ARN mensajero de citoquinas pro- y anti-inflamatorias así como de componentes del sistema endocannabinoide. Los trabajos indican que el receptor CB2 tiene una implicación mayor en los procesos de neuroprotecciónThe number of accidents causing brain injuries has increased in the last decade and represents the main cause of death and dependence in people younger than 35 years. Brain lesions are characterized by a great variety of symptoms, all of them very complex, heterogeneous and highly variable within the different patients. Despite the efforts from preclinical studies and clinical trials, the mechanisms underlying these sequelae are still poorly understood. Since it is known that the endocannabinoid system actively participates in the development and recovery of different central nervous system injuries, we wanted to study the involvement of this system in the neuroprotective effects of three different molecules: estradiol, minocycline and leptin. There are many studies demonstrating that estradiol exerts neuroprotective and antiinflammatory effects in brain injury models. It reduces the glial reactivity and cell death, increases the release of anti-apoptotic and trophic factors and presents antioxidant activity. Regarding minocycline, this antibiotic inhibits the microglia reactivity and the proliferation and activation of immune cells and modulates the activation of enzymes involved in inflammation and the ratio of anti- and pro-apoptotic factors. In the last years, it has been shown that leptin is not only involved in energy balance control but also exerts beneficial effects since it regulates the release of cytokines, neuronal regeneration and cell survival pathways. Our results from two different brain injury models indicate that the endocannabinoid system is involved in the neuroprotective effects of these three molecules since the use of antagonists of cannabinoid receptor CB1 and CB2 blocked or attenuated the beneficial properties of the three treatments. These effects include the astroglial and microglial reactivity, the edema formation, the diffuse axonal injury, the neurological impairment and the regulation of messenger RNA of pro- and anti-inflammatory cytokines as well as endocannabinoid system components. The studies also show that CB2 receptor presents a higher implication in neuroprotective processesEl presente trabajo ha sido financiado por los siguientes proyectos: Redes temáticas de Investigación Cooperativa en Salud, Red de Trastornos Adictivos (RD2012/0028/0021-FEDER). GRUPOS UCM-BSCH: Grupo UCM 951579. Programa de crowdfunding Precipita, organizado por la Fundación Española para la Ciencia y la Tecnología.Proyecto del Ministerio de Economía y Competitividad (BFU2012-38144) titulado: “Modelos experimentales para la investigación de funciones hipotalámicas y extrahipotalámicas de leptina y sus interacciones con kisspeptina. Implicaciones psiconeuroendocrinas”. Proyecto del Ministerio de Economía y Competitividad (BFU2011-30217-C03-01) titulado: “Señalizacion de Notch/Ngn3 en las acciones neuroprotectoras de compuestos estrogénicos