Bloqueo de los receptores de mineralocorticoides y estimulación del sistema incretina en el tratamiento de la miocardiopatía diabética experimental

Tesis doctoral inédita leída en la Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Medicina, Departamento de Farmacología. Fecha de lectura: 21-05-2015La esteatosis y apoptosis cardiaca son procesos clave en la miocardiopatía diabética, pero los mecanismos subyacentes causantes de estos eventos no son bien conocidos, lo que genera una carencia en su tratamiento. En este sentido, un fármaco bloqueante del receptor de mineralocorticoides, la eplerenona, ha demostrado propiedades anti-fibróticas en pacientes diabéticos y modelos experimentales. Sin embargo, se desconoce su efecto sobre la esteatosis y apoptosis cardiaca. En un modelo crónico de ratas diabéticas tipo-II obesas observamos un aumento de los niveles de glucosa, aldosterona y lípidos circulantes. Además, había un incremento de fibrosis, apoptosis y esteatosis cardiaca en paralelo a disfunción diastólica y estimulación de transportadores de ácidos grasos (FAT/CD36 y FABP3), enzimas de la β-oxidación y proteínas pro-oxidantes/apoptóticas. El tratamiento con eplerenona atenuó la hiperlipemia y esteatosis, y redujo la expresión de FAT/CD36 y FABP3, y la formación de metabolitos lipotóxicos en ausencia de cambios en la glicemia. En cultivos de cardiomiocitos, el exceso de ácido graso saturado provocó un aumento en la acumulación de triglicéridos y ceramidas así como un incremento en la producción de factores pro-oxidantes/apoptóticos. Estos eventos también fueron mitigados por eplerenona. El tratamiento con eplerenona podría, por tanto, mejorar la función cardiaca en diabetes tipo-II y obesidad a través de la reducción de los procesos de esteatosis, apoptosis y oxidación cardiaca. Incluso en presencia de elevadas concentraciones de glucosa, nuestro trabajo aboga por el control de la lipotoxicidad cardiaca para paliar el desarrollo de miocardiopatía diabética. Por otro lado, en un modelo crónico de ratas diabéticas tipo-II, la administración de sitagliptina, un fármaco antidiabético inhibidor de la enzima DPP-4, incrementó los niveles de incretina GLP-1 y redujo la hiperglicemia y resistencia a insulina, sin afectar al perfil lipídico. Además, la sitagliptina estimuló la translocación al sarcolema del transportador de glucosa Glut4 en detrimento de FAT/CD36. Por tanto, el tratamiento con sitagliptina podría mejorar la función cardiaca en diabetes tipo-II mediante el aumento de la sensibilidad a insulina y por regulación directa de la asimilación de glucosa y ácidos grasos en el cardiomiocito, y reducción de la lipotoxicida