Estudio masivo de los poliformismos de nucleótido único relacionados con el pronóstico y la toxicidad en pacientes con cáncer de colon en estadios II-III tratados de forma adyuvante con esquema de quimoterapia basados en oxaliplatino y fluoropirimidinas

Tesis doctoral inédita leída en la Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Medicina, Departamento de Medicina. Fecha de lectura: 29-04-2015Introducción: En la actualidad se recomienda la administración de quimioterapia (QT) adyuvante basada en oxaliplatino y fluoropirimidinas en pacientes con CC estadio III y en un grupo seleccionado de estadios II con factores de riesgo. El beneficio de dicho tratamiento se ha demostrado ampliamente en los estadios III, en los que se consigue una reducción del riesgo de recidiva de aproximadamente el 30%, mientras que su valor en los estadios II continúa siendo controvertido. Aunque los factores clínico-patológicos convencionales son ampliamente utilizados para estimar el pronóstico, presentan limitaciones importantes y no permiten predecir el beneficio potencial del tratamiento. Además, hasta el 30-40% de los enfermos presentará eventos adversos grado 3-4 y el 0.5-1% complicaciones fatales en relación con la terapia adyuvante. Por lo tanto, resulta esencial mejorar la capacidad pronóstica de dichos factores mediante la identificación de marcadores que permitan individualizar el tratamiento en función del riesgo de recidiva o del desarrollo de toxicidad. En los últimos años se ha estudiado el valor pronóstico y predictivo de múltiples marcadores moleculares, como la inestabilidad de microsatélites o las firmas génicas, obteniendo resultados prometedores pero sin clara aplicabilidad clínica en la actualidad. También se ha evaluado el impacto en el pronóstico o la predicción de toxicidad de varios polimorfismos de nucleótido único (SNPs) en genes implicados en el metabolismo y transporte de los agentes quimioterápicos, la reparación del DNA, las vías de señalización y respuesta celular, los mecanismos de invasividad, la inflamación o la angiogénesis, pero los resultados obtenidos no han sido concluyentes. A este respecto, cabe destacar que la mayoría de los estudios farmacogenómicos realizados hasta la fecha han utilizado una metodología basada en el análisis de uno o unos pocos SNP. Teniendo en cuenta que la mayoría de los tratamientos oncológicos actúan sobre múltiples dianas, es poco probable que este abordaje pueda explicar la variabilidad individual en la eficacia y toxicidad de los fármacos. Sin embargo, los avances actuales en las técnicas de genotipado permiten abordar este problema desde una perspectiva más amplia, al poder investigar de forma sencilla los SNPs de un amplio número de genes implicados en los procesos descritos, lo cual aumentaría la capacidad de detectar diferencias genéticas entre pacientes con respecto a la respuesta a los fármacos o sus efectos adversos. El objetivo de nuestro trabajo es estudiar el impacto en el pronóstico o en el desarrollo de toxicidad de varios SNPs en genes implicados en el metabolismo del oxaliplatino y las fluoropirimidinas, los mecanismos de reparación del ADN, el transporte de fármacos, la angiogénesis u otras vías moleculares en pacientes con CC estadio II-III tratados con QT adyuvante basada en oxaliplatino y fluropirimidinas. Material y Métodos: Se trata de un estudio retrospectivo y multicéntrico en el que se ha evaluado la posible asociación de 67 SNPs en 32 genes candidatos con el pronóstico y el desarrollo de toxicidad en 202 pacientes con CC estadio II-III tratados con esquemas de QT basados en oxaliplatino y fluoropirimidinas (cohorte de diseño). El proceso de genotipado se ha llevado a cabo en material genético obtenido de muestras parafinadas mediante la tecnología MassARRAY (SEQUENOM). Para validar los resultados obtenidos se ha empleado una cohorte independiente de 177 pacientes tratados con los mismos esquemas de QT durante el mismo período de tiempo (cohorte de validación). Resultados: Los pacientes portadores de los SNPs E-selectina (SELE) rs3917412 G>A G/G y metilentetrahidrofolato reductasa (MTHFR) rs1801133 C>T T/T presentaron un riesgo de recaída significativamente superior que aquellos con los genotipos SELE G/A-A/A y/o MTHFR C/T-C/C tanto en la cohorte de diseño (HR=3.28; p=0.015) como en la de validación (HR=2.45; p=0.038), independientemente de otros factores pronósticos relevantes como el estadio, la invasión linfovascular y la perforación intestinal. La combinación de ambos SNPs también se asoció con una SG significativamente inferior en ambas cohortes. Su valor pronóstico es dependiente del sexo y del estadio tumoral, relacionándose con un pronóstico desfavorable en mujeres y en pacientes con estadio III, pero sin encontrarse diferencias significativas en varones o en estadios II. Además, se objetivó una incidencia de eventos adversos grado 3-4 significativamente superior en los portadores de los SNPs X-ray repair cross-complementing group 2 (XRCC2) rs3218408 T>G T/T y MTHFR 1801133 C>T C/C que en aquellos con la combinación XRCC2 T/G-G/G o MTHFR C/T-T/T o XRCC2 T/G-G/G y MTHFR C/T-T/T en las dos cohortes, independientemente de la edad, el sexo, el esquema de QT adyuvante y la dosis acumulada de oxaliplatino. Conclusión: Los SNPs SELE rs3917412, MTHFR rs1801133 y XRCC2 rs3218408 son de utilidad como predictores farmacogenómicos del riesgo de recaída y del desarrollo de toxicidad severa en pacientes con CC estadios II-III tratados con QT adyuvante basada en oxaliplatino y fluoropirimidinas. Aunque se requiere la confirmación en estudios prospectivos a gran escala, estos resultados pueden contribuir a mejorar la capacidad pronóstica de los factores clínicos-patológicos clásicos permitiendo individualizar las estrategias de tratamiento adyuvante