Papel de los isoprenoides de la vía de síntesis del colesterol en el control de la muerte celular|bimplicaciones en la lesión aterosclerótica

Tesis doctoral inédita leída en la Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Ciencias, Departamento de Biología Molecular. Fecha de lectura: 17-12-2001La enfermedad cardiovascular es la 1' causa de mortalidad de los paises occidentales. La formación de la placa ataoscler6tica es debida a un proceso inflamatorio y proliferativo en el que están implicadas tanto células residmtes m la pared v d a r (células de miisailo liso y cc\lulas mdoteliales) amo células inflamatorias (monocitos/macr6fasos y linfocitos T). El número de células de la pared vascular esta implicado m el desarrollo y progresión de las lesiones ateroscleróticas. Existen diferentes $dores de riesgo cudiovascular entre los que se mcuenhm los lipidos. Los f8miacos hipolipemiantes y, m concreto, los inhibidons de la HMG-COA reductasa (estatinas), han demostrado una alta eficacia en reducir la mortalidad debida a eventos monarios. Sm embergo, los efectos beneficiosos de estos f8miaas no pueden SR explicados únicamente por su acción hipolipaniante y deben de taia acciones independientes de la sintesis de colesterol. Hemos observado que el tratamiento con diferentes inhibidores de la HMG-COA reductasa da lugar a la muerte celular por apoptosis de células de miisculo liso vascular m cultivo. Este efecto esta relacionado con la inhibición de la sintesis de isoprmoides y, en particular, con la inhibición de la isoprenilación de proteínas G pequeAas y con la disnmución de la expresión de la proteina proapopt&ica ücl-2, dando lugar a la activación de la via mitocaidrial de mueie celular. También, hemos eshuiido la presencia de Fas y de su ligando (LFas) m la lesión ataoscler&ica humana y hemos observado que estas dos proteinas proapopt&icas se expresan preferentemente en la una con mayor predisposición a la raiaa, los hombros. En un modelo de ataoszlerosis experimental hemos observado que el tratamimto con un inhibidor de la HMG-CoA reductasa, atorvastatina, reduce la presaicia de Fas y de LFas en la lesión. Además, el tratamimto con atorvastatina disnmuye la expresión de LFas en células T activadas in vitro, efecto relacionado mn la disminución de la sintesis de isqñaioides y con la inhibición de la isoprmilación proteica, jugando un papel principal la proteína O pequdía RhoA. Esta reducción se correlaciona con la disminución de la citotoxicidad de estas dlulas sobre células diana sensibles a LFas. Por lo tanto, los inhibidores de la HMG-COA reductasa, a través de la inhibición de la isoprenilacih proteica, sai capaces de regular la muerte celular de diferentes células presentes en la lesión ateroscIer&ica. La celularidad de la lesión vascular parece ser clave m el desarrollo y progresión de la placa de aterana y su control puede ayudar a mantena la ectabilidad de las lesiones ataoscleróticas.Cardiovamilar disease is the main cause of mortality in Westem countries. The athaosclerotic plaque formation is due to an inflammatory and proliferative pr- involving residmt cells in vamilar wall (smooth muscle mlls and mdothelial cells) as well as inflammatory cells (monocyies/mrurophages and T lymphocytes). The number of cells in the vascular wall is involved in the development and progression of atherosclerotic lesions. There are several cardiovascular risk factm and ammg them the lipids have a prehinant role. Hypolipemic dmgs su& as the HMG-COA redudase inhibitors (statins) have shown to be eñcacious in reducing morfnliíy due to cardiovaseular evmts. Howeva, the beneñcial effeds of these dnigs can not only be explained by thek hypolipemic acticm brt also by sane adion indcpendeit of diolesterol syníhesis. We have okrved that aeahnmt of cultured vascular smooth muscle cells with differait HMG-COA reductase inhibitors induces cell death by apoptosis. This effect is related to the inhibition of the isoprenoid synthesis and particularly with the inhibition of the isoprenylation of small G proteins and with the decrease in the proaPoprotic ücl-2 protein expression, l d m g to mitochondrial cell death activation. We have also studied the presence of Fas and its ligand (Fasi.) in the human athaosclerotic lesion and we have obsaved that these two latter proapoptotic patesis are mamly expresstd in areas with maja predisposition to niptilyr Iike the shwldas. In a model of experimental athaosclaosis we have obsaved that treatment with an HMG-CoA reductase inhibita, atorvasiatin, reduces the presence of Fas and FasL m the lesion. Furthmae, beahnent with a t d dar esss LFas expnssion m T cdls in vitro. This afst is related to isoprmoids synthesis and the inhibitim of protein isoprmylation whae the snall G protem RhoA plays an importaat role. This reduction is mlated with the daresse of cyiotoUciíy of &ese cells m targei cells saisitive to FasL. Thus, the HMG-CoA red- inhibitarg thrwgh the inhibitim ofprotein isoprmylation are eble to regulate the apoptosis of different cells prwent in the athaosclerotic lesion. The cellulariiy of the vascular lesion ~ a n tso have a key role in íhe development and progressicm of the athaanatous plaque and its control may help to maintain the stability of the athaosclerotic lesions