Identificación de nuevas señales extracelulares que median sus actividades biológicas vía Cot/tpl-2

Tesis doctoral inédita leída en la Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Medicina, Departamento de Bioquímica. Fecha de lectura: 21 de febrero 2014La familia de receptores TLR son sensores de las infecciones de patógenos por su capacidad de reconocer y activarse en respuesta a patrones moleculares que se encuentran conservados en dichos patógenos (PAMPs). En los últimos años se ha demostrado que los TLRs así como otros receptores incluidos en la superfamilia de receptores que reconocen patrones moleculares (PRRs) también reconocen moléculas propias endógenas del organismo que en condiciones fisiológicas no están físicamente en el mismo microambiente que los TLRs. Hoy se sabe que la necrosis celular libera al medio extracelular moléculas que activan los TLRs. Así los TLRs también son sensores del daño celular porque responden a patrones moleculares asociados al daño (DAMPs). En la última década se ha producido un gran avance al elucidar las distintas vías de transducción de las señales intracelulares que se ponen en marcha tras la activación de los distintos TLRs, vías que son muy similares a las que se disparan tras la activación de la familia de los receptores de la IL-1. Entre las vías intracelulares que se activan tras la estimulación de los TLRs está el eje iniciado por la quinasa TAK1 que activa al complejo clásico IKK, subsecuentemente IKK fosforilará a p105-NF B1 permitiendo la liberación de Cot/tpl-2 del complejo inactivo p105-NF B1--ABIN2--Cot/tpl-2. Cot/tpl-2 es la única MAPKKK que activa a MKK1/2 y consecuentemente a Erk1/2, en estas condiciones. En esta Tesis Doctoral demostramos que tras la activación de los TLRs, Cot/tpl-2 vía Erk1/2 modula la activación de la vía de la PI3K a distintos niveles, llegando a controlar la traducción de los mensajeros Cap-dependientes. También demostramos que Cot/tpl-2 regula la inflamación estéril producida por la necrosis celular hepática tras una sobredosis de Acetaminofén (paracetamol). Finalmente, también mostramos que el eje Cot/tpl-2--MKK1/2--Erk1/2 juega un papel esencial en la activación de macrófagos por Adiponectina hacia un fenotipo proinflamatorio, una hormona secretada principalmente por el tejido adiposo con la capacidad de sensibilizar la acción de la insulina