Identification and characterization of cancer initiating cells in K-Ras driven Non Small Cell Lung Cancer

Tesis doctoral inédita. Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Ciencias, Departamento de Biología Molecular. Fecha de lectura: 10-02-2013Hemos estudiado los primeros eventos que acompañan la transformación inducida por el oncogen K-­‐Ras en el modelo de adenocarcinoma pulmonar K-­‐RasLSLG12Vgeo. Por un lado, hemos seguido la expansión de los distintos tipos celulares del pulmón tras la activación del oncogen K-­‐Ras con el fin de identificar las células iniciadoras del cancer de pulmón. Hemos descubierto que las células alveolares de tipo II son las que con más probabilidad dan origen a los adenocarcinomas de pulmón cuando la expresión del oncogen se produce de forma aleatoria. Sin embargo, la activación preferential de K-­‐ RasG12V en el epitelio bronquiolar a través de la infección intratraqueal con el virus adeno-­‐Cre, así como la expresión del oncogen durante el desarrollo embrionario del pulmón, producen una hiperproliferación de las células Clara. Por otro lado, hemos obtenido el perfil de expresión genica de la población celular que se expande tras la expresión de K-­‐RasG12V a tiempos muy tempranos. Así, hemos podido identificar el factor de transcripción de la familia Ets, Etv4, como un mediador muy importante de la transformación inducida por K-­‐RasG12V.We have investigated the first steps of K-­‐RasG12V-­‐induced transformation in the K-­‐ RasLSLG12Vgeo model of lung adenocarcinoma. One one side, we have followed expansion of the different lung cell types after K-­‐RasG12V –activation in order to identify lung cancer initiating cells. We have found that alveolar type II cells are the most likely to initiate lung cancer when the oncogene activation occurrs in an unbiased fashion. On the contrary, preferential expression of K-­‐RasG12V in the bronchiolar epithelium via adeno-­‐ Cre intratracheal infection or activation of the oncogene during lung embryonic development, leads to hyperproliferation of Clara cells. On the other side, we obtained the gene expression profile of the cells that expand following oncogenic K-­‐Ras activation at very early time points. Thus, we have identified the Ets transcription factor Etv4 as a key mediator of K-­‐RasG12V-­‐induced transformation