Actividad de la hormona de crecimiento en el desarrollo de enfermedades autoinmunes

Tesis doctoral inédita. Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Ciencias, Departamento de Biología Molecular. Fecha de lectura: 16-12-2013Durante años se han establecido diversos efectos del sistema neuroendocrino sobre el desarrollo y función del sistema inmune. Sin embargo el particular efecto de las hormonas somatotrópicas, ha sido poco estudiado, restringiéndose muchas veces ese análisis a su papel en la hiperactivación de células linfoides o en la producción de citoquinas. En este proyecto hemos estudiado el efecto de la hormona de crecimiento en el desarrollo de la diabetes tipo 1. Está enfermedad autoinmune que afecta a más de 20 millones de personas en el mundo se caracteriza por una insuficiente producción de insulina por parte de las células β, lo que provoca el acúmulo de glucosa en circulación. La línea de ratones NOD (Non-obese diabetic) desarrolla T1D de manera espontánea y es uno de los modelos más empleados para el estudio de esta enfermedad. En nuestro laboratorio, sobre el fondo genético NOD, hemos desarrollado una línea de ratones transgénicos para GH bovina (NOD-bGH), que permita estudiar como la presencia de niveles constantes de GH circulante influye en el desarrollo de la diabetes tipo 1. Los ratones NOD-bGH son completamente resistentes a la patología. El estudio del mecanismo responsable de esa resistencia implica una menor apoptosis y mayor proliferación de las células β en los ratones NOD-bGH y un efecto de la hormona sobre la presentación antigénica que explica la no detección de autoanticuerpos en estos ratones, sobre la polarización de macrófagos que en estos ratones son fundamentalmente M2 antiinflamatorios, sobre las células T reguladoras donde detectamos que la GH incrementa los niveles de FoxP3 y la capacidad de supresión y finalmente sobre la plasticidad de las células Th17 al inhibir su transformación hacia células Th1. Estos resultados vinculan a la GH con un papel esencial en la respuesta inmunitaria y la identifican como una diana de interés para el tratamiento de la diabetes tipo 1.Various neuroendocrine effects on development of the immune system have been known for decades. Nonetheless, the individual effect of somatotropic hormones has been little studied, and analysis is often restricted to its role in lymphoid cell hyperactivation and cytokine production. In this project, we analyzed the effect of growth hormone (GH) on the development of type 1 diabetes (T1D). T1D is an autoimmune disease that affects more than 20 million people worldwide; it is characterized by insufficient insulin production by pancreatic β cells, which results in the deleterious accumulation of circulating glucose. The non-obese diabetic (NOD) mouse strain develops spontaneous T1D and is one of the most widely used animal models for the research on this disease. In our laboratory, we developed a transgenic mouse strain for bovine GH (NOD-bGH) on the NOD genetic background, which allows study of how constant levels of circulating GH influence T1D development. NOD-bGH mice are completely resistant to the disease; we therefore studied the mechanism responsible for this phenomenon. We found mechanisms that lead this resistance in NOD-bGH mice that involves lower apoptosis and increased proliferation of β cells compared to control littermates. The absence of autoantibodies in the mice, explained as a GH effect on antigen presentation. Macrophage polarization in NOD-bGH mice leads to an essentially anti-inflammatory M2 phenotype. Finally, we show plasticity of non-pathogenic Th17 cells that avoid conversion into pathogenic Th1 cells. These results identify a key role for GH in the immune response and pinpoint this hormone as a target of interest for treatment of type 1 diabetes