Defining the Cardiac Alpha-Tropomyosin: Genotype-Phenotype Correlations on Inherited Heart Diseases

Programa Oficial de Doutoramento en Ciencias da Saúde. 5007V01[Abstract] Background: Cardiac alpha-tropomyosin (encoded by TPM1 gene) is one priority sarcomere gene; nonetheless, most of the carriers are restricted to a single family or few index cases by each variant. TPM1 has been associated with the development of different forms of inherited cardiomyopathy, and congenital heart defects. Objective: To analyze the genotype-phenotype correlation in carriers of TPM1 variants. Methods: Genotype-phenotype correlation analysis was performed based on medical records from several European centers. Pathogenicity and molecular characteristics on each variant, clinical features, pedigrees, age of diagnosis, and prognosis were analyzed. Results: Data on 257 TPM1 variants was systematized, allowing changes in the pathogenicity of 87 variants, and the identification of functional domains overrepresented by phenotype. A novel cohort with 380 unpublished TPM1 patients, including the founder variant p. Arg21Leu shows in general a favorable prognosis, and late-onset manifestations. An earlier age of diagnosis is observed in families with dilated/left ventricle noncompaction cardiomyopathy. Conclusions: Genetic results from families with inherited heart diseases associated with TPM1 variants can be useful for clinical decision making process and genetic counseling.[Resumen] Antecedentes: La alfa-tropomiosina cardíaca (codificada por el gen TPM1) es un gen sarcómero prioritario; sin embargo, la mayoría de los portadores están limitados a una sola familia o pocos casos índice por cada variante. TPM1 se ha asociado con el desarrollo de diferentes formas de miocardiopatía hereditaria y cardiopatías congénitas. Objetivo: Analizar la correlación genotipo-fenotipo en portadores de variantes en TPM1. Métodos: Se ha realizado un análisis de correlación genotipo-fenotipo basado en registros médicos de varios centros europeos. Se analizaron la patogenicidad y las características moleculares de cada variante, las características clínicas, la edad de diagnóstico y el pronóstico en familias portadoras. Resultados: Se sistematizaron datos de 257 variantes en TPM1, lo que permitió cambios en la patogenicidad de 87 variantes y la identificación de regiones sobrerrepresentadas por fenotipo. Una nueva cohorte con 380 pacientes no publicados en TPM1, incluyendo la variante fundadora p.Arg21Leu, muestra en general un pronóstico favorable y manifestación tardía. Se observa una edad más temprana de diagnóstico en familias con miocardiopatía dilatada/no compactada del ventrículo izquierdo. Conclusiones: Los resultados genéticos de familias con cardiopatías hereditarias asociadas TPM1 pueden colaborar para la toma de decisiones clínicas y el consejo genético.[Resumo] Antecedentes: A alfa-tropomiosina cardíaca é codificada polo xen TPM1 que é sarcomérico prioritario; non obstante a maioría dos portadores están limitados a unha soa familia ou hai poucos casos índice por cada variante. A TPM1 asociouse co desenrolo de distintas formas de miocardiopatías hereditarias e cardiopatías conxénitas. Obxectivo: Análise da correlación xenotipo-fenotipo dos portadores de variantes en TPM1. Métodos: Realizouse unha análise de correlación xenotipo-fenotipo baseado nos rexistros médicos de varios centros europeos. Analizouse a patoxenicidade e as características clínicas, idade de diagnóstico e o prognóstico nas familias portadoras. Resultados: Sistematizáronse datos de 257 variantes en TPM1, o que permitiu o cámbeo na patoxenicidade de 87 variantes e a identificación de rexións sobrerepresentadas por fenotipo. Unha nova cohorte con 380 pacientes non publicados en TPM1, incluíndo a variante fundadora p.Arg21Leu, amosa en xeral un prognóstico favorable e unha manifestación tardía. Asemade obsérvase unha idade mais temperá de diagnóstico en familias con miocardiopatía dilatada/non compactada do ventrículo esquerdo. Conclusións: Os resultados xenéticos de familias con cardiopatías hereditarias asociadas a TPM1 poden coadxuvar cara a toma de decisións clínicas e no consello xenético