Imagerie par résonance magnétique quantitative multiparamétrique du collagène : contributions méthodologiques à l'évaluation de la fibrose myocardique

In most of the cardiovascular diseases an increase in collagen has been observed, through the apparition of a myocardial infarct scar or the development of fibrosis during and after cardiac remodelling (structural change of the tissue). Consequently, collagen stands out as a very valuable biomarker to provide information on the development of cardiac diseases. The current clinical standard Magnetic Resonance Imaging (MRI) technique to assess myocardial fibrosis is T1-Mapping. However, even if T1 imaging is a non-invasive technique, the use of a contrast agent is often necessary to highlight the fibrotic tissue enough for clinical diagnosis, which entails secondary effects to health. Moreover, T1-mapping provides a measure of the Extra Cellular Volume (ECV), which does not allow for a precise quantification of collagen. Previous studies have shown that quantitative imaging of collagen in the myocardium could be obtained without the use of a contrast agent (on small animals) by using Ultra-short TE (UTE) imaging sequences for imaging components with short-T2* such as collagen. In addition, in vitro experiments have been reported in order to validate a bi-component model with an oscillation term for short-T2* component due to the resonance frequency of collagen at 7T and 3T; these studies showed a correct quantification short-T2* on aqueous solutions with concentration of collagen above 10\%. This thesis documents the methodological building blocks for a quantitative imaging of collagen components towards clinical application in myocardial fibrosis assessment. In vitro experiments on Collagen/Gelatin fibrillar matrices have been performed to understand the required conditions for measuring collagen short-T2*. When the concentration of collagen is below 10%, the UTE gradient echo sequence is not able to correctly capture the short-T2* from collagen components which leads to wrong estimation of parameters by the numerical methods for model fitting. The results of these in vitro experiments confirm that a reliable measurement of collagen on a clinical scanner (3T) by detecting the short-T2* is restricted to a set of constraints such as collagen concentration and Signal-to-Noise Ratio (SNR) that can hardly be achieved on in vivo scans. Nevertheless, T2* is not the only quantitative MR measure for differentiating collagen deposition and healthy tissue in the myocardium. Imaging experiments were conducted to evaluate the feasibility of MRI parameters such as magnetic susceptibility, diffusion and T1rho relaxation, to provide a specific contrast to different collagen concentrations. The results provide convincing evidence that apparent diffusion coefficient (ADC) is the parameter that guarantees the most precise differentiation of collagen concentrations in aqueous solutions. A multi-parametric approach allows to define an MRI signature based on magnetic susceptibility, diffusion and T1rho parameters which might be useful to identify different clusters related to different types of fibrosis (diffuse, reactive, infiltrative, focal). A multi-parametric approach would enable a better understanding of MRI biomarkers in the assessment of myocardial fibrosis, specially the quantification of collagen in the cardiac tissue.Une augmentation de collagène a pu être observée dans la plupart des maladies cardiovasculaires, à travers l’apparition d’une cicatrice d’infarctus sur le myocarde ou le développement d’une fibrose avant ou après le remodelage cardiaque (un changement structurel du tissu cardiaque). Par conséquent, le collagène semble être un biomarqueur très utile pour obtenir des informations sur le développement des maladies cardiaques. La technique standard d’Imagerie par Résonance Magnétique (IRM) pour évaluer la présence de fibrose myocardique est actuellement le T1 mapping. Néanmoins, même si l’imagerie T1 est une technique non-invasive, il est souvent nécessaire d’avoir recourt à un agent de contraste pour pouvoir rendre davantage visible le tissus fibrotique afin d’effectuer un diagnostique clinique, ce qui entraîne des effets secondaires bien documentés. Par ailleurs, le T1 mapping génère une mesure de volume extracellulaire (ECV), ce qui ne permet pas de quantifier précisément le collagène. Des études précédentes ont montré qu’il était possible d’obtenir (sur des petits animaux) une imagerie quantitative du collagène dans le myocarde sans utiliser d’agent de contraste, en ayant recourt à des séquences d’imagerie TE ultra court (Ultra-short echo time) pour des composants avec un T2* court comme le collagène. De plus, des expériences in vitro ont été effectuées pour valider un modèle à deux composantes avec un terme d’oscillation pour des composants à T2* court, en raison de la fréquence de résonance du collagène à 7T et 3T. Ces études révèlent une quantification de T2* court juste sur des solutions hydrolysées avec des concentrations de collagène supérieures à 10\%. Cette thèse présente les fondements méthodologiques pour une imagerie quantitative de composants du collagène en vue d’une application clinique pour évaluer la fibrose du myocarde. Des expériences in vitro ont été réalisées sur des matrices fibrillaires de collagène/gélatine pour identifier les conditions requises pour mesurer le T2* court du collagène. Lorsque la concentration de collagène est inférieure à 10%, la séquence d’écho UTE gradient ne permet pas de saisir le T2* court des composants de collagène, ce qui conduit à une interprétation erronée des paramètres via les méthodes numériques d’ajustement de courbes. Les résultats de ces expériences in vitro confirment qu’une mesure fiable du collagène sur un scanner clinique (3T) en détectant le T2* court est limitée par un ensemble de contraintes telles que la concentration de collagène et le rapport signal sur bruit (SNR), ce qui peut difficilement être obtenu par des scans in vivo. Néanmoins, le T2* court n’est pas la seule mesure quantitative de résonance magnétique pour différentier les dépôts de collagène des tissus sains dans le myocarde. Des expériences d’imagerie ont été réalisées pour évaluer la faisabilité de paramètres IRM tels que la susceptibilité magnétique, la diffusion et la relaxation de T1rho pour pouvoir obtenir un contraste spécifique à différentes concentrations de collagène. Les résultats prouvent que le coefficient de diffusion apparent (ADC) est le paramètre qui permet la différentiation la plus précise des concentrations de collagène dans les solutions hydrolysées. Une approche multi-paramétrique permet de définir une signature IRM fondée sur la susceptibilité magnétique, la diffusion et les paramètres T1rho qui pourraient être utiles pour identifier différents clusters liés à différents types de fibrose (diffuse, réactive, infiltrative, focale). Une approche multi-paramétrique offrirait donc une meilleure compréhension des biomarqueurs IRM dans l’évaluation de la fibrose myocardique, et en particulier de la quantification du collagène dans le tissu cardiaque