Synthèse et évaluation de traceurs peptidiques hétérobivalents pour l’imagerie moléculaire

Despite the great advances of the last fifty years, cancer remains one of the leading causes of death worldwide. Among the technologies developed in the last decades, nuclear imaging agents are a powerful tool for tumor diagnosis. However, radiotracers often suffer from an affinity for non-targeted tissues as well as an insufficient residence time within the tumors.The development of heterobivalent radiotracers (aiming two different biomarkers of cancer) is nowadays one of the most promising approaches to overcome these issues.The main objective of this thesis work was to develop a straightforward and modular approach to generate a series of heterobivalent tracers directed to different targets.One of these tracers has been evaluated in vitro and in vivo and has demonstrated a great affinity for both targeted proteins, thus confirming the efficacy of the approach we have developed.Finally, this thesis also deals with the development of a new method to evaluate tracer’s affinity for their target without the use of radioactivity.Finally, the last project discussed in this thesis is dealing with the development of a new bifunctional chelator for zirconium-89. This positron emitting radionuclide is of a great interest for PET imaging with antibodies. Up to date, no bifunctional chelators available are able to form a stable complex in vivo. In this thesis, we propose a solution to solve this problem.En dépit des avancées réalisées ces dernières décennies, le cancer demeure l’une des premières causes de mortalité dans le monde. L’imagerie nucléaire vectorisée constitue un outil puissant qui facilite le diagnostic de ces pathologies. Cependant, elle souffre parfois d’une spécificité trop faible pour les cellules tumorales et d’un temps de résidence insuffisant au sein des tumeurs. L’utilisation de radiotraceurs hétérobivalents (ciblant deux biomarqueurs différents) constitue à ce jour une approche prometteuse pour pallier ces deux problèmes.L’objet de ces travaux de thèse était de développer une méthode de synthèse simple, directe et modulaire pour synthétiser une série de traceurs hétérobivalents affins de différentes cibles.L’un de ces traceurs a été évalué in vitro et in vivo et a démontré sa capacité à se lier spécifiquement à des tumeurs surexprimant chacune de ses cibles, prouvant ainsi l’efficacité de notre approche.Enfin, cette thèse présente également le développement d’une nouvelle méthode d’évaluation d’agents d’imagerie s’affranchissant de l’utilisation de la radioactivité.Enfin, le dernier projet abordé dans cette thèse traite du développement d’un nouveau chélateur bifonctionnel du zirconium-89. Ce radioélément émetteur de positrons est prometteur quant à son utilisation en imagerie TEP vectorisée par les anticorps. Cependant, aucun chélateur bifonctionnel développé à ce jour ne permet pas la formation d’un complexe stable in vivo. Nous proposons dans cette thèse une solution à ce problème