TP53 frequency in the modulation of tumor microenvironment and progression of prostate cancer

Sabe-se que a perda ou mutação do TP53 no câncer promove a progressão do tumor. No entanto, o papel do TP53 mutado nos tumores primários do câncer da próstata (do inglês, Prostate Cancer, PCa) continua a ser pouco conhecido. Embora se acreditasse inicialmente que as mutações do TP53 ocorriam tardiamente na doença e se correlacionavam com metástases e resistência à terapêutica de castração, estudos recentes demonstraram uma inativação inesperadamente frequente do TP53 no PCa primário. No entanto, existem poucos dados sobre a forma como as alterações na expressão do gene TP53 de tipo selvagem nas fases iniciais da doença podem influenciar a progressão do tumor e o impacto no microambiente do PCa. Neste estudo, o nosso objetivo foi investigar os efeitos de níveis reduzidos e aumentados de expressão do RNA TP53 em genes diferencialmente expressos (DEGs) e vias a jusante associadas à progressão tumoral. Utilizamos uma coorte retrospectiva de 51 doentes com PCa de risco intermédio do nosso instituto (FMRP). O RNA extraído de amostras de tumor fixadas em formalina e embebidas em parafina foi analisado utilizando o painel Nanostring PanCancer, que inclui 730 genes de vias relacionadas com a progressão do tumor. Efetuamos análises de expressão diferencial e de enriquecimento de vias, comparando parâmetros clínicos de doentes com DEGs de interesse e classificando a expressão de RNA tumoral em níveis elevados e baixos de TP53. Nossos achados revelaram vários DEGs down regulados associados à alta expressão de TP53, incluindo três genes da via WNT (WNT10A, WNT7A e WNT6) e cinco genes da via FGF (FGF4, FGE21, FGF23, FGF14 e FGF22). Além disso, observamos a up regulação de DEGs como POLB, PLA1, E2F5, IL20RA e NOL7 com elevada expressão de TP53. A análise de enriquecimento identificou as vias Wnt-beta Catenin, KRAS, sistema imunitário complementar, PI3K/AKT/mTOR e reparação do DNA como estando associadas a níveis de expressão de TP53 alterados. Para validar os nossos resultados, realizamos análises TCGA, que demonstraram a down regulação de genes da família WNT (WNT6 e WNT10A) em tumores de PCa com níveis elevados de expressão de TP53, o que é consistente com os nossos resultados Nanostring utilizando a coorte FMRP. A nossa análise destaca vários DEGs associados à expressão de TP53 que desempenham papéis distintos na progressão do tumor e na resposta imunitária. Muitos destes DEGs foram previamente descritos como potenciais biomarcadores de prognóstico ou foram associados a alterações no microambiente tumoral do PCa. De um modo geral, os nossos resultados sublinham a importância de compreender como as perturbações nos níveis de expressão do TP53 podem influenciar as vias de progressão no PCa. Este conhecimento poderá contribuir para a identificação de novos alvos terapêuticos e para o desenvolvimento de melhores marcadores de prognóstico para os doentes com PCa.Loss or mutation of TP53 in cancer is known to promote tumor progression. However, the role of mutated TP53 in primary prostate cancer (PCa) tumors remains poorly understood. Although it was initially believed that TP53 mutations occurred late in the disease and correlated with metastasis and resistance to castration therapy, recent studies have demonstrated an unexpectedly frequent inactivation of TP53 in primary PCa. However, little data exist on how changes in wild-type TP53 gene expression in the early stages of the disease may influence tumor progression and the impact on the PCa microenvironment. In this study, we aimed to investigate the effects of reduced and increased levels of TP53 RNA expression on differentially expressed genes (DEGs) and downstream pathways associated with tumor progression. We used a retrospective cohort of 51 intermediate risk PCa patients from our institute (FMRP). RNA extracted from formalin-fixed, paraffin-embedded tumor samples was analyzed using the PanCancer Nanostring panel, which includes 730 genes from pathways related to tumor progression. We performed differential expression and pathway enrichment analyses, comparing clinical parameters of patients with DEGs of interest and classifying tumor RNA expression into high and low TP53 levels. Our findings revealed several down regulated DEGs associated with high TP53 expression, including three WNT pathway genes (WNT10A, WNT7A and WNT6) and five FGF pathway genes (FGF4, FGE21, FGF23, FGF14 and FGF22). In addition, we observed up-regulation of DEGs such as POLB, PLA1, E2F5, IL20RA and NOL7 with high expression of TP53. Enrichment analysis identified the Wnt-beta Catenin, KRAS, complementary immune system, PI3K/AKT/mTOR and DNA repair pathways as being associated with altered TP53 expression levels. To validate our results, we performed TCGA analyses, which demonstrated down regulation of WNT family genes (WNT6 and WNT10A) in PCa tumors with elevated TP53 expression levels, which is consistent with our Nanostring results using the FMRP cohort. Our analysis highlights several DEGs associated with TP53 expression that play distinct roles in tumor progression and immune response. Many of these DEGs have been previously described as potential prognostic biomarkers or have been associated with changes in the tumor microenvironment of PCa. Overall, our results underscore the importance of understanding how perturbations in TP53 expression levels may influence progression pathways in PCa. This knowledge may contribute to the identification of new therapeutic targets and the development of better prognostic markers for patients with PCa