The effects of cortical GLU modulation on the expression of electrophysiological responses elicited in rats given KET assessed in a contextual conditioning model

A cetamina (KET) é um antagonista não competitivo dos receptores de glutamato (GLU) do tipo N-metil-D-aspartato (NMDA). Atua também com menor eficácia nos sistemas GABAérgico e dopaminérgico (DA), dentre outros. Daí resultam seus efeitos estimulantes, hipnóticos, analgésicos e sua capacidade de alterar os estados de consciência. Estes efeitos, que limitam sua utilidade clínica, a transformaram em droga recreativa. Seu uso crônico pode levar ao aparecimento de atividade encefálica anormal, acentuar estados psicóticos e alterar os potenciais eletrofisiológicos, incluindo os auditivos (PEAs). Seus efeitos dissociativos se originam possivelmente pela facilitação da sobrecarga sensorial resultante da redução do controle inibitório top-down cortical sobre os sistemas bottom-up subcorticais e mesencefálicos. Neste trabalho, visamos investigar a influência do contexto na expressão da resposta eletrofisiológica eliciada no córtex auditivo primário de animais tratados com diferentes doses de KET, assim como a possível modulação de mecanismos GLU dessa estrutura sobre esta resposta, utilizando um modelo de condicionamento ao contexto. Para isso foram utilizados o agonista de receptores de glutamato NMDA (N-metilD-Aspartato), e o antagonista destes mesmos DL-AP7 (dl-2-Amino-7-phosphonoheptanoic acid), administrados diretamente no córtex auditivo primário. Os dados coletados mostram que os PEAs corticais são alterados em processos de condicionamento nos quais pistas ambientais são associadas aos efeitos de KET em dose anestésica. Esta potencialização, observada em indivíduos testados na ausência dos efeitos da droga, parece refletir uma quebra homeostática no padrão eletrofisiológico desta região, provavelmente relacionada à expressão de tolerância condicionada ao contexto. A esta alteração estão subjacentes mudanças na neurotransmissão glutamatérgica, já que a administração de NMDA restaura a amplitude dos potenciais de campo aos seus níveis basais. Esta proposição é reforçada pelos efeitos encontrados após a administração do antagonista de receptores NMDA AP7, que resulta num aumento pronunciado na resposta eletrofisiológica do CA, de forma similar aquela observada nos animais condicionados com KET na dose de 80 mg/kg e testados durante a abstinência.Ketamine (KET) is a non-competitive antagonist at the N-methyl-D-aspartate (NMDA) glutamate receptors (GLU), acting less effectively in the GABAergic and Dopaminergic (AD) systems, among others. This results in its stimulating, hypnotic, analgesic, and consciousness-altering properties. Because of these side effects, which limit its clinical utility, it has become a recreational drug. Chronic KET abuse can result in aberrant brain activity, aggravating psychotic episodes and altering electrophysiological parameters, particularly auditory potentials (APs). In fact, the facilitation of sensory overload caused by the decrease of cortical top-down inhibitory control over the subcortical and mesencephalic bottom-up systems may be the source of KET\'s dissociative effects. Using a contextual conditioning model, the current study aims to investigate the influence of environmental cues on the expression of auditory-evoked potentials elicited in the primary auditory cortex of animals treated with a low and a high dose of KET, as well as the possible modulation of glutamatergic mechanisms of this structure on this response. For this purpose, the NMDA glutamate receptor agonist (NMDA - N-methyl-D-Aspartate) and antagonist (DL-AP7 - dl-2-Amino-7-phosphonoheptanoic acid) were delivered directly to the primary auditory cortex. The results show that cortical AEPs are altered during conditioning in which environmental signals are associated with KET effects in anesthetic dosage. This potentiation, observed in subjects evaluated in the absence of drug effects, appears to reflect a homeostatic break in the electrophysiological pattern of this region, which is most likely related to the expression of context-conditioned tolerance. Changes in glutamatergic neurotransmission appear to be at the root of this alteration, as local CA NMDA administration restore field potential amplitudes to baseline values. This hypothesis is supported by the effects obtained after administration of the NMDA receptor antagonist AP7, which resulted in a significant increase in the electrophysiological response of CA neurons, similar to that observed in rats conditioned with a high dose of KET and assessed during drug withdrawal