Therapeutic effects of blueberry extract in rodent models of psychiatric disorders

Bipolar disorder and major depressive disorder are complex and chronic psychiatric disorders characterized by severe mood changes. Despite the negative impact of these pathologies, there is still a gap regarding the pathophysiological mechanisms and treatment. Therefore, it becomes crucial to better understand neurobiology, as well as to seek new therapeutic approaches for patients. In this context, blueberry (Vaccinium spp.) stands out, a fruit that contains polyphenols with neuroprotective action in its composition. Considering the above, the aim of this study was to investigate the effect of the blueberry extract administration on behavioral and biochemical parameters in mice submitted to experimental models of mania and depression. For the protocol of mania, adult male Wistar rats were orally treated with water, lithium (45 mg/kg, twice a day) or blueberry extract (200 mg/kg, once a day) for 14 days. From the 7th to the 14th day, the animals also received saline or ketamine intraperitoneally; on the 15th day, they received saline or ketamine (25 mg/kg) intraperitoneally and underwent the open field test. Subsequently, the animals were euthanized, where the cerebral cortex and hippocampus were collected. For the depression experimental protocol, adult male Swiss mice were used, these were treated for seven days with water, fluoxetine (20 mg/kg) or blueberry extract (100 or 200 mg/kg) once daily orally; on the 7th day received vehicle or lipopolysaccharide (LPS) (0.83 mg/kg) intraperitoneally and after 24 hours they were submitted to open field, tail suspension, forced swim and splash test. After the tests, the animals were euthanized, where the cerebral cortex, striatum and hippocampus were collected. The results obtained demonstrated that the administration of blueberry extract prevented the manic-like behavior (hyperlocomotion) induced by ketamine. Furthermore, ketamine induced a reduction in the activity of complex I and IV, citrate synthase and Ca2+ -ATPase in the brain structures. However, blueberry extract partially attenuated these changes. Regarding the protocol with mice, it was observed that the administration of LPS induced a depressive-like behavior, characterized by an increase in the immobility time in the tail suspension and forced swim tests, in addition to an increase in the latency for the beginning of self-cleaning and a reduction in total self-cleaning time in the splash test. Treatment with blueberry extract demonstrated antidepressant-like potential, as it prevented these changes. As for the biochemical analysis, it was observed that the administration of blueberry extract prevented the changes induced by LPS, as it reduced the levels of reactive e species, as well as increased the total thiol content and catalase activity. Blueberry extract also prevented the LPS-induced increase in tumor necrosis factor-α (TNF-α) levels. Furthermore, we found that the blueberry extract prevented the reduction in Na+ ,K+-ATPase and monoamine oxidase-A activities, as well as the increase in acetylcholinesterase activity induced by the experimental model. As for the results of relative expression of RNAm, we found that the administration of LPS induced an increase in the levels of TNF-α, interleukin (IL)-1β and IL-10 in cerebral cortex and hippocampus, however, the blueberry extract administration attenuated these changes in the cerebral cortex. Furthermore, the results showed that the administration of LPS did not induce significant changes in the relative expression of the brain-derived neurotrophic factor and the nuclear transcription factor kappa B. As for the results obtained in the molecular docking analysis, we found that the anthocyanins malvidin 3-galactoside and malvidin 3-glycoside show significant interactions with the enzyme indoleamine 2,3-dioxygenase. In view of the results obtained, we can conclude that the blueberry extract has antimanic and antidepressant-like potential, since it attenuated behavioral, biochemical and molecular changes induced by an experimental model of mania and depression. Furthermore, we can conclude that the blueberry extract has an excellent neuroprotective role.Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - CAPESO transtorno afetivo bipolar e o transtorno depressivo maior são doenças psiquiátricas complexas e crônicas, caracterizadas por alterações graves de humor. Apesar do impacto negativo dessas doenças, ainda existe uma lacuna acerca dos mecanismos fisiopatológicos e tratamento. Sendo assim, se torna crucial melhor entender a neurobiologia, bem como buscar novas abordagens terapêuticas para os pacientes. Nesse contexto, destaca-se o mirtilo (Vaccinium spp.), fruto que contém polifenois com ação neuroprotetora em sua composição. Considerando o exposto, o objetivo desse estudo foi investigar o efeito da administração de extrato de mirtilo em parâmetros comportamentais e bioquímicos em animais submetidos aos modelos experimentais de mania e de depressão. Para o protocolo experimental de mania foram utilizados ratos Wistar machos adultos, os quais foram tratados durante 14 dias com água, lítio (45 mg/kg, duas vezes ao dia) ou extrato de mirtilo (200 mg/kg, uma vez ao dia) via oral. Do 7º ao 14º dia, os animais também receberam salina ou cetamina via intraperitoneal; no 15º dia receberam salina ou cetamina (25 mg/kg) via intraperitoneal e foram submetidos ao teste do campo aberto. Posteriormente, os animais foram submetidos à eutanásia, e o córtex cerebral e o hipocampo foram coletados. Para o protocolo experimental de depressão foram utilizados camundongos Swiss machos adultos, estes foram tratados durante sete dias com água, fluoxetina (20 mg/kg) ou extrato de mirtilo (100 ou 200 mg/kg) uma vez ao dia por via oral; no 7º dia receberam veículo ou lipopolissacarídeo (LPS) (0,83 mg/kg) via intraperitoneal e, após 24 horas, foram submetidos aos testes do campo aberto, suspensão da cauda, nado forçado e borrifagem de sacarose. Após os testes, os animais foram submetidos à eutanásia, e o córtex cerebral, o estriado e o hipocampo foram coletados. Os resultados obtidos demonstraram que a administração de extrato de mirtilo preveniu o comportamento tipo-maníaco (hiperlocomoção) induzido pela cetamina. Além disso, a cetamina induziu uma redução na atividade do complexo I e IV, citrato sintase e Ca2+-ATPase nas estruturas cerebrais avaliadas. No entanto, o extrato de mirtilo atenuou parcialmente essas alterações. Em relação ao protocolo com camundongos foi observado que a administração de LPS induziu o comportamento tipo-depressivo, caracterizado pelo aumento no tempo de imobilidade nos testes de suspensão da cauda e nado forçado, além de um aumento na latência para o início da autolimpeza e uma redução no tempo total de autolimpeza no teste de borrifagem de sacarose. O tratamento com extrato de mirtilo demonstrou potencial tipo-antidepressivo, pois preveniu essas alterações. Quanto às análises bioquímicas, observou-se que a administração de extrato de mirtilo preveniu as alterações induzidas pelo LPS, pois reduziu os níveis de espécies reativas de oxigênio, nitrito e substâncias reativas ao ácido tiobarbitúrico, bem como elevou o conteúdo tiólico total e a atividade da catalase. O extrato de mirtilo também preveniu o aumento nos níveis do fator de necrose tumoral-α (TNF-α) induzido pelo LPS. Além disso, verificamos que o extrato de mirtilo preveniu a redução na atividade da Na+ ,K+ -ATPase e da monoamina oxidase-A, bem como o aumento na atividade da acetilcolinesterase induzida pelo modelo experimental. Quanto aos resultados de expressão relativa de RNAm, verificamos que a administração de LPS induziu um aumento nos níveis de TNF-α, interleucina (IL)-1β e IL-10 em córtex cerebral e hipocampo, no entanto, a administração de extrato de mirtilo atenuou essas alterações no córtex cerebral. Além disso, os resultados demonstraram que a administração de LPS não induziu alterações significativas quanto à expressão relativa do fator neurotrófico derivado do cérebro e do fator de transcrição nuclear kappa B. Quanto aos resultados obtidos na análise de docking molecular, verificamos que as antocianinas malvidina 3-galactosídeo e malvidina 3-glicosídeo apresentam significativas interações com a enzima indoleamina 2,3-dioxigenase. Diante dos resultados obtidos, podemos concluir que o extrato de mirtilo apresenta potencial tipo-antimaníaco e tipo-antidepressivo, uma vez que atenuou alterações comportamentais, bioquímicas e moleculares induzidas por modelo experimental de mania e de depressão. Além disso, podemos concluir que o extrato de mirtilo apresenta excelente papel neuroprotetor