L'Intelligence Artificielle au service de la médecine de précision en transplantation

The work presented here aimed to propose appropriate uses of artificial intelligence (AI) for precision medicine in transplantation. Ensuring personalized patient care requires combining much information on: the patient, the graft, and immunosuppressive treatments. AI offers the possibility of considering and combining many variables to improve transplant recipients’ long-term outcomes. In a first study, we showed the contribution of mycophenolate mofetil Bayesian (a ‘primitive’ form of AI) AUC estimation and dose adjustment in 1,051 pediatric kidney transplant recipients. When the proposed doses were followed, the AUC target range was more often reached (p = 0.08 to 0.006) and the variability of exposure was significantly reduced (p = 0.03 to 0.003). In a second work, we trained a Machine Learning algorithm to estimate everolimus AUC0-12h starting with 508 actual pharmacokinetic profiles, and progressively enriched the training set with simulated profiles (up to an optimal number of approx. 5,000 simulations) and reached a root mean square error (RMSE) of 10.8 µg.h/L in an external dataset. We have also highlighted the limits of simulated data, with clear model overfitting when 10,000 simulations or more were used, translating into RMSE increasing to 12.6 and 13.7 µg.h/L. Third, we trained an XGBoost classification model on humoral and cellular rejection diagnoses made by a group of experts, as an alternative to the current Banff classification, which is not very reproducible and only considers histological data. We obtained AUC ROC between 0.91 and 0.97 in independent datasets. Finally, we validated a risk score for long-term graft loss, built using survival random forests, and using only a few variables available at the transplantation first anniversary. The score yields AUC ROC = 0.76 and 0.73, at 5 and 10 years post-transplantation. This piece of work has therefore enabled us to show some advantages and limits of Machine Learning to improve allograft transplant recipients’ medical care, as an alternative or complement to well established statistical approaches.Les travaux présentés ont eu pour objectif de proposer des utilisations appropriées de l’intelligence artificielle (IA) pour la médecine de précision en transplantation. Assurer une prise en charge personnalisée nécessite de combiner de nombreuses informations sur : le patient, le greffon, et les traitements immunosuppresseurs. L’IA offre la possibilité de sélectionner et combiner de nombreuses variables. Dans une première étude, nous avons montré l’apport de l’estimation de l’AUC et des adaptations de posologie par méthode bayésienne (une forme ‘primitive’ d’IA) chez 1 051 transplantés rénaux pédiatriques traités par mycophénolate mofétil. Quand les ajustements de doses proposés étaient suivis, l’intervalle cible d’AUC était plus souvent atteint (p = 0,08 à 0,006) et la variabilité de l’exposition était significativement réduite (p = 0,03 à 0,003). Dans un deuxième travail, nous avons mis au point un algorithme de Machine Learning pour estimer l’AUC0-12h de l’évérolimus en partant de 508 profils pharmacocinétiques réels, et nous l’avons amélioré en enrichissant progressivement la base d’apprentissage avec des profils simulés (avec un optimal d’environ 5 000 simulations) pour atteindre un écart quadratique moyen (RMSE) de 10,8 µg.h/L en validation externe. Nous avons également mis en évidence les limites d’une telle méthode, avec un surapprentissage à partir de 10 000 simulations se traduisant par une augmentation du RMSE à 12,6 puis 13,7 µg.h/L. Puis, nous avons entraîné un modèle de classification XGBoost sur des diagnostics de rejets humoraux et cellulaires du greffon posés par un groupe d’experts, comme alternative à l’actuelle classification de Banff qui est peu reproductible et ne prend en compte que des données histologiques : des AUC ROC de 0,91 à 0,97 ont été obtenues sur des jeux de données indépendants. Enfin, nous avons validé un score de risque de perte du greffon à long terme, construit à l’aide d’une forêt aléatoire de survie, et utilisant uniquement quelques variables disponibles au premier anniversaire de la transplantation. Le score atteint une AUC ROC = 0,76 et 0,73 à 5 et 10 ans post-transplantation. L’ensemble de ces travaux a donc permis de montrer quelques avantages et limites du Machine Learning pour améliorer la prise en charge médicale des patients transplantés rénaux, comme alternative ou complément des approches statistiques acceptées de plus longue date