Mécanismes d’échappement des cellules tumorales mammaires au contrôle hormonal : étude de l'impact du biais d'usage des codons

Breast cancer is the most common cancer and the deadliest among women worldwide. 70% of the cases express the estrogen receptor ERα, whose activation stimulates cell proliferation. The modification of ERα expression or function leads then often to breast cancer development. In case of ERα-positive breast cancer, endocrine therapy is available but a resistance occurs for 30% of the patients. A new hypothesis to explain the modifications of ERα functions leading to this hormonal escape is that the conformation of the receptor could be modified during its translation in cancerous cells. To better understand this mechanism, experiments were performed to investigate the role played by codon usage in the regulation of ERα translation. It appeared that using synonymous codons indeed impacted ERα expression and function, depending on the differentiation status of cells or cell cycle phase. More precisely, we identified a role played by the third base of codons in the regulation of gene to protein expression during cell cycle. Finally, a dynamics of preferential translation by monosomes or polysomes was observed depending on the codons composing messengers and cell state. This project highlights then a new level in the regulation of translation that could play a role in the expression and functional properties of proteins depending on cell state, which could be involved in the hormonal escape of breast cancer cells.Le cancer du sein est le cancer le plus diagnostiqué dans le monde, et le plus meurtrier chez la femme. 70% des cas sont caractérisés par l’expression du récepteur aux œstrogènes ERα, dont l’activation stimule la prolifération cellulaire. Une modification de l’expression ou fonction d’ERα est donc fréquemment impliquée dans la tumorigenèse mammaire. En cas de cancer du sein ERα-positif, le traitement de choix est alors l’hormonothérapie, mais une résistance au traitement se déclare chez 30% des patientes. Une nouvelle hypothèse pouvant expliquer les modifications de fonction d’ERα menant à cet échappement au contrôle hormonal est que la conformation du récepteur serait modifiée au cours de sa traduction en cellules tumorales. Afin de mieux comprendre ce mécanisme, les travaux réalisés au cours de cette thèse ont alors exploré le rôle de l’usage des codons dans la régulation de la traduction d’ERα. Il est apparu que l’utilisation de codons synonymes avait en effet un impact sur l’expression et la fonction du récepteur, en fonction du niveau de différentiation des cellules ou lors du cycle cellulaire. Plus précisément, nous avons identifié un rôle joué par la nature de la troisième base des codons dans la régulation de l’expression des gènes en protéines au cours du cycle cellulaire. Enfin, une dynamique de traduction préférentielle par des monosomes ou polysomes a été mise en évidence en fonction de la composition en codons des messagers et de l’état cellulaire. Ces travaux lèvent alors le voile sur un nouveau niveau de régulation de la traduction, pouvant jouer un rôle dans l’expression et la fonctionnalité des protéines en fonction de l’état cellulaire, et ainsi être impliqué dans l’échappement des cellules tumorales mammaires au contrôle hormonal