Primary adrenal insufficiency: epidemiological aspects and associating features in apeced

Primary adrenal insufficiency (PAI) is a rare disease leading to deficient secretion of adrenal steroid hormones. The causes and incidence of PAI vary in different populations and age groups. Epidemiology and causes of PAI have been studied in adults but apart from congenital adrenal hyperplasia (CAH), the reports on children are scarce. One of the common causes of PAI in children is autoimmune polyendocrinopathy-candidiasis-ectodermal dystrophy (APECED), a monogenic syndrome with PAI as a common manifestation in the varying phenotype. Increased mortality has been suggested for APECED, PAI being one of the reported causes of death. The tendency for hypokalemia and hypertension is a scarcely described feature of APECED that is speculated to result from apparent mineralocorticoid excess. This study aimed to determine the epidemiology and causes for PAI in Finnish children. We also aimed to determine the role of PAI and other factors in hypokalemic tendency related to APECED as well as the mortality and causes of death in APECED patients by studying the Finnish APECED cohort. For epidemiology and causes of PAI, all Finnish patients diagnosed in 1996–2016 at the age of 0-20 years were identified via the Finnish National Care Register for Health Care. Diagnoses of PAI were verified by studying patients records. The person-years in the Finnish population of same age were used for calculating incidence rates. For hypokalemic tendency in APECED, 44 Finnish APECED patients aged 7–70 years (median 37 years) and 68 matched adult control subjects were assessed at cross-sectional study visits, and electrolyte and adrenal steroid concentrations were measured from blood and urine samples. To identify the causes of hypokalemic tendency, patient records were studied retrospectively. Standardized mortality rates (SMR) of APECED were analyzed in relation to the rates of Finnish population for the patients with APECED who were included in the Finnish APECED cohort during 1971–2018 (n = 91). The patients’ mean age at the beginning of follow-up was 12 years and mean follow-up time was 27 years. For primary causes of death, patient records, death certificates, and autopsy reports of the 34 patients deceased in 1970–2019 at the age of 11–69 years were studied. In the study assessing the epidemiology of PAI in children, altogether 97 patients (37% female) with PAI aged 0–20 years were identified. The incidence of PAI was highest during the first year of life: 3.4/100,000 person-years. At 1–15 years of age the incidence was 0.4/100,000. Cumulative incidence, an approximation of prevalence, was 10/100,000 persons at age 15 years. CAH was the cause of PAI in 57% of all patients and in 88% of patients diagnosed before the age of one. Autoimmune disease comprised 29% of all causes and was the most common cause after five years of age. APECED accounted for 29% of all autoimmune causes. Of the 44 patients with APECED who attended the study visits, 14 (32%) had hypokalemic tendency. The hypokalemic episodes started at the median age of 14.1 years. Altogether 86% of them had PAI and 21% had kidney disease that contributed to hypokalemia. The frequency of hypokalemic episodes correlated positively with the number of APECED manifestations. The etiology of hypokalemia varied, but it often occurred during hospital care and other challenging periods of the disease course. Chronic or episodic diarrhea was diagnosed in 64% of the patients with hypokalemic tendency, possibly contributing to hypokalemia. In cross-sectional analysis, PAI patients had significantly lower plasma potassium and higher sodium concentration than controls, suggesting that fludrocortisone treatment may contribute to hypokalemia. Mortality rates for all causes, all diseases and for accidents were increased in APECED patients. SMR for all causes was 8.5 (95% CI, 5.7–12; P < 0.001). Median age at death was 35 years in patients deceased due to diseases and 18 years for patients deceased due to accidents. The highest increase in SMR was for endocrine diseases (570; 95% CI, 270–1000; P < 0.001) and for oral and esophageal malignancies (170; 95% CI, 68–360; P < 0.001) but also for infections, gastrointestinal diseases, and alcohol-related causes. Of the patients included in the Finnish APECED cohort, 34 died during 1970–2019. The primary cause of death in these patients was infection in 24%, APECED manifestation in 31%, accident or alcohol-related cause in 21%, and other causes in 24%. PAI was the primary cause of death in two and contributed to death in four patients who died due to infections. In conclusion, the incidence of PAI in childhood is highest during the first year of life and is relatively constant at ages 1–15 years. 10/100,000 children are diagnosed with PAI before the age of 15. Hypokalemic episodes are found in approximately one third of the patients with APECED. PAI-related causes and kidney disease as well as more severe clinical phenotype of APECED seem to predispose to hypokalemia. APECED patients have increased mortality, mostly due to causes directly related to APECED, including PAI, but also due to infections often complicated by adrenal crisis.Primaarinen lisämunuaiskuoren vajaatoiminta (PAI) on lisämunuaiskuoren steroidihormonien puutteeseen johtava harvinainen sairaus. PAI:n ilmaantuvuus ja syyt vaihtelevat eri väestöissä ja ikäryhmissä. Aikuisilla PAI:n esiintyvyys ja syyt tunnetaan hyvin, mutta lasten osalta tutkimuksia on tehty lähinnä synnynnäisen lisämunuaisten liikakasvun (CAH) taustoista. Yksi merkittävä PAI:n syy lapsilla on autoimmuuni polyendokrinopatia-kandidoosi-ektodermidystrofia (APECED), joka on monogeeninen syndrooma, ja sen vaihtelevaan ilmiasuun yleensä kuuluu PAI. APECED-potilaiden kuolleisuuden on epäilty olevan lisääntynyt ja PAI on yksi raportoiduista kuolinsyistä. APECED-potilailla kuvatun hypokalemia- ja hypertensiotaipumuksen on epäilty liittyvän lisämunuaishormoneihin, mutta hypokalemiataipumusta ei ole aiemmin tutkittu perusteellisesti. Tutkimuksen tarkoituksena oli selvittää PAI:n ilmaantuvuutta ja syitä suomalaisilla lapsilla. Lisäksi pyrimme suomalaista APECED-kohorttia hyödyntäen määrittämään PAI:n ja muiden syiden osuutta hypokalemiataipumukseen sekä APECED-potilaiden kuolleisuuteen. Menetelmät PAI:n ilmaantuvuuden ja syiden selvittämiseksi kaikki vuosien 1996–2016 aikana syntyneet ja 0–20-vuotiaana diagnosoidut suomalaiset potilaat tunnistettiin kansallisesta Hoitoilmoitusrekisteristä. Diagnoosit varmistettiin potilasasiakirjoista. Ilmaantuvuus määritettiin suhteessa samanikäiseen väestöön Suomessa. Hypokalemiataipumuksen ja lisämunuaissteroidien määrittämiseksi tutkittiin 44 keskimäärin 37 vuoden (7–70 vuoden) ikäistä APECED-potilasta ja 68 vertaistettua kontrollihenkilöä. Tutkimuskäynnillä kerätyistä veri- ja virtsanäytteistä analysoitiin elektrolyytti- ja lisämunuaissteroidikonsentraatiot. Hypokalemiajaksojen arvioimiseksi potilaiden sairaskertomukset tutkittiin takautuvasti. APECED-potilaiden kuolleisuussuhde (SMR) määritettiin suomalaisesta APECED-kohortista vuosilta 1971–2018 (n = 91). Potilaiden keski-ikä oli seurannan alussa 12 vuotta, ja seuranta-ajan keskiarvo oli 27 vuotta. Vuosina 1970–2019 kuolleiden 34 potilaan potilasasiakirjat, kuolintodistukset ja ruumiinavausraportit tutkittiin ensisijaisten kuolinsyiden määrittämiseksi. Lasten ja nuorten PAI-ilmaantuvuutta selvittäneessä epidemiologisessa tutkimuksessa tunnistettiin 97 alle 21-vuotiasta PAI-potilasta, joista 37 % oli naisia. Korkein ilmaantuvuus todettiin ensimmäisen elinvuoden aikana. PAI:n esiintyvyys 15 vuoden iässä oli noin 10/100 000 henkilöä. CAH oli PAI:n syynä 57 %:lla kaikista potilaista ja 88 %:lla ensimmäisen elinvuoden aikana diagnosoiduista. Autoimmuunitauti selitti 29 % PAI-tapauksista ja se oli yleisin syy viiden vuoden iästä lähtien. 29 %:lla autoimmuunisairauden vuoksi PAI:n saaneista oli APECED. Tutkituista 44 APECED-potilaasta 32 %:lla oli hypokalemiajaksoja, jotka alkoivat useimmiten lapsuudessa, ja niiden frekvenssi korreloi positiivisesti APECED-manifestaatioiden lukumäärän kanssa. Hypokalemiataipumus oli todettavissa 14 potilaalla, joista 86 %:lla oli PAI ja 21 %:lla munuaissairaus. Hypokalemiajaksojen syy vaihteli, mutta niitä esiintyi usein sairaalahoitojaksojen ja muiden vaikeiden tautivaiheiden aikana. Kroonista tai jaksottaista ripulia esiintyi 64 %:lla hypokalemiaan taipuvaisista potilaista viitaten siihen, että ripuli saattaa lisätä hypokalemian riskiä. Poikittaistutkimuksessa PAI-potilailla oli merkitsevästi matalammat kalium- ja korkeammat natriumkonsentraatiot kontrollihenkilöihin nähden, mikä voisi viitata siihen, että fludrokortisonilääkitys vaikuttaa hypokalemiataipumukseen. APECED-potilaiden kokonaiskuolleisuus, tautikuolleisuus ja tapaturmakuolleisuus oli korkeampi taustaväestöön verrattuna. APECED-potilaiden kokonaiskuolleisuuden kuolleisuussuhde oli 8,5. Mediaani-ikä kuolinhetkellä oli 35 vuotta sairauksiin kuolleilla ja 18 vuotta onnettomuuksissa kuolleilla. Suurin kuolleisuuden lisääntyminen liittyi endokriinisiin sairauksiin sekä suun ja ruokatorven maligniteetteihin. Myös kuolleisuus infektioihin, ruuansulatuskanavan sairauksiin ja alkoholiperäisiin syihin oli APECED-potilailla taustaväestöä korkeampi. Vuosina 1970–2019 APECED-kohorttiin kuuluneiden ja kuolleiden potilaiden (n = 34) kuolemista 24 % johtui infektioista, 31 % APECED:n manifestaatioista, 21 % onnettomuuksista tai alkoholin käytöstä ja 24 % muista syistä. Lisämunuaiskriisi oli ensisijainen kuolinsyy kahdella potilaalla. Lisäksi neljällä infektioon kuolleella se myötävaikutti kuolemaan. Tulostemme perusteella PAI:n ilmaantuvuus lapsuudessa on korkeimmillaan ensimmäisen elinvuoden aikana ja pysyy sen jälkeen verrattain tasaisena 15 vuoden ikään asti. Kaikkiaan PAI diagnosoidaan 10/100 000:lla alle 15-vuotiaalla lapsella Suomessa. APECED-potilaista noin kolmanneksella esiintyy hypokalemiajaksoja. PAI, munuaissairaudet ja vaikeampi APECED-taudin kliininen kuva altistavat hypokalemialle. APECED-potilaiden kuolleisuus on lisääntynyt taustaväestöön verrattuna etenkin APECED:iin liittyvien syiden ja infektioiden vuoksi. PAI on itsenäinen kuolinsyy, mutta vielä yleisemmin se on vaikuttavana tekijänä infektiokuolemien yhteydessä