Imagerie ultrarapide ultrasonore pour la caractérisation des fonctions cérébrales appliquée aux pathologies périnatales

This thesis focuses on the application of ultrafast ultrasound imaging for the evaluation of cerebral vascular function and functional connectivity in the context of monitoring neonatal pathologies. Preterm birth (before 37 weeks of gestation) is often associated with cerebrovascular disruption that can lead to detectable brain lesions in the weeks following birth. However, their detection is not sufficient to predict severe neurodevelopmental disorders (cerebral palsy, autism, hyperactivity,...) that may result from these lesions. The need to evaluate the vascular function and the cerebral activity of the newborn brain as early as possible is therefore essential to detect abnormalities earlier. First, we were interested in the analysis of cerebral vascular resistivity in newborns. The use of ultrafast Doppler imaging, which allows to evaluate the resistivity in the whole field of view simultaneously, allowed to differentiate the effects of the diameter and the vascular tree of the considered vessel on the resistivity. This analysis also resulted in the description of new global markers of cerebral vascular resistivity that can be used for white matter lesions prediction. In addition, measurements of cerebral stiffness, assessed by shear wave elastography, were performed and helped to improve white matter lesions prediction. In a second step, we were interested in measuring brain activity in the developing brain. Compared to other existing functional imaging techniques (fMRI, fNIRS, EEG), functional ultrasound imaging (fUS), which is based on the measurement of cerebral blood volume (CBV) fluctuations related to neuronal activity, combines good spatial and temporal resolution while being usable at the bedside. An essential step is the preprocessing of the data to ensure that artifacts are properly removed and that only fluctuations related to brain activity are retained. We present a method for preprocessing fUS data based on canonical component analysis that allows both removal of external artifacts and systemic hemodynamic changes. Functional connectivity can be analyses in a dynamic through various techniques. Thanks to preprocessing and dynamic connectivity analysis, we show, in collaboration with Pierre Gressens' team, the influence of caesarean birth and neonatal systemic inflammation on dynamic connectivity in two preclinical studies. In a third step, we show that these techniques of treatment and dynamic connectivity analysis can be used in the clinic in newborns. In particular, we were able to show a difference in dynamic connectivity between the thalamus and the cortex between premature and full-term newborns. Then we were able to evaluate, in preterm newborns, the effect of regular music listening during the stay in the intensive care center on the brain connectivity evaluated by fUS. In these clinical studies, however, we were limited in particular by the field of view possible with current ultrasound scanners and probes. We briefly discuss the design and realization of a new clinical neuroimager for the evaluation of functional activity in the newborn. The overall results show that the use of fUS, both in clinical and preclinical settings, is capable of revealing subtle alterations of brain connectivity in the newborn and that fUS has the potential to become a imaging modality for the detection and monitoring of neonatal pathologies in clinical routine.Ces travaux de thèse portent sur l’utilisation de l’imagerie ultrasonore ultrarapide pour l’évaluation de la fonction vasculaire et de la connectivité fonctionnelle cérébrales dans le cadre du suivi de pathologies néonatales. La naissance prématurée (avant 37 semaines de gestation) est souvent associée à une perturbation cérébrovasculaire pouvant entrainer des lésions cérébrales détectables dans les semaines suivant la naissance. Toutefois, leur détection n’est pas suffisante pour établir une prédiction des troubles neurodéveloppementaux lourds (paralysie cérébrale, autisme, hyperactivité,…) pouvant résulter de ces lésions. La nécessité d’évaluer la fonction vasculaire du cerveau et l’activité cérébrale du nouveau-né le plus tôt possible est donc primordiale pour espérer détecter des anomalies précocement. Dans un premier temps, nous nous sommes intéressés à l’analyse de la résistivité vasculaire cérébrale chez des nouveau-nés. L’utilisation de l’imagerie Doppler ultrarapide permettant d’évaluer la résistivité dans l’ensemble du champ de vue simultanément, a permis de différencier les effets du diamètre et de l’arbre vasculaire du vaisseau considéré sur la résistivité. Cette analyse a aussi permis de décrire des nouveaux marqueurs globaux de résistivité vasculaire cérébrale pouvant être utilisé pour la prédiction d’apparition de lésions de la substance blanche. De plus, des mesures de rigidités cérébrales, évaluées par élastographie par ondes de cisaillement, ont été réalisées et ont permis d’améliorer la prédiction d’apparition de ces lésions. Dans un deuxième temps, nous nous sommes intéressés à la mesure de l’activité cérébrale du cerveau en développement. Par rapport à d’autres techniques d’imagerie fonctionnelle existantes (IRMf, fNIRS, EEG), l’imagerie fonctionnelle par ultrasons (fUS), qui repose sur la mesure des fluctuations du volume sanguin cérébral (CBV) liées à l’activité neuronale, combine une bonne résolution spatiale et temporelle tout en étant utilisable au chevet du patient. Une étape essentielle est le prétraitement des données pour s’assurer de retirer correctement les artefacts et ne conserver que les fluctuations liées à l’activité cérébrale. Nous présentons une méthode de prétraitement des données fUS basée sur l'analyse en composantes canoniques qui permet à la fois de supprimer des artefacts extérieurs ou des changements hémodynamiques systémiques. La connectivité fonctionnelle revêt un caractère dynamique que nous avons cherché à identifier par différentes techniques. Grâce au prétraitement et à l’analyse dynamique de connectivité, nous montrons, en collaboration avec l'équipe de Pierre Gressens, l’influence d’une naissance par césarienne et d’une inflammation systémique néonatale sur la connectivité dynamique dans deux études précliniques. Dans un troisième temps, nous montrons que ces techniques de traitements et d’analyse dynamique de la connectivité sont utilisables en clinique chez le nouveau-né. En particulier, nous sommes parvenus à montrer une différence de connectivité dynamique entre le thalamus et le cortex entre des nouveau-nés prématurés et à terme. Ensuite nous avons pu évaluer, chez des nouveau-nés prématurés, l’effet d’une écoute régulière de musique lors du séjour au centre de soins intensifs sur la connectivité cérébrale évaluée par le fUS. Dans ces études cliniques, nous avons cependant été limités notamment par le champ de vue possible avec les échographes et les sondes actuels. Nous abordons brièvement la conception et réalisation d’un nouveau neuroimageur clinique pour l’évaluation de l’activité fonctionnelle du nouveau-né. L’ensemble des résultats montrent que l’utilisation du fUS, aussi bien en clinique qu’en préclinique, est capable de révéler des altérations subtiles de la connectivité cérébrale chez le nouveau-né et que le fUS a tout le potentiel pour devenir une modalité d’imagerie pour la détection et le suivi de pathologies néonatales en routine clinique