Mesothelioma tumor microenvironment : Novel prognostic features, therapy targets and treatment strategies

Pleural mesothelioma (PM) is a cancer with a poor prognosis (10 months) and a low 5-year survival rate (5–10%). The standard PM first-line therapy, platinum-based chemotherapy in combination with pemetrexed, has remained unchanged since 2004. Reliable prognostic factors and novel targeted therapies are therefore necessary. In studies I and II, we investigated the prognostic potential of the PM tumor microenvironment properties (fibroblasts [study I] and immune cells [study II]) using multiplexed fluorescence immunohistochemistry and tissue microarrays using 74 PM patients (69 epithelioid, 5 biphasic). We further validated the main result using another cohort of PM patients (n=117) in study I. In study III we used primary PM patient cell models extracted from pleural effusions (n=7) and established PM cell lines (n=5) for drug sensitivity and resistance testing (527 cancer drugs and further selected a collection of 19 drugs) in order to discover novel targeted PM therapies. We found that study I’s PM patients with a high number of tumor cells expressing PDGFRB have an unfavorable prognosis. Conversely, we found that study II’s PM patients with a high number of immune cells expressing CD11c (dendritic cells) have a favorable prognosis. We showed in study III that drugs especially associated with the mTOR pathway (e.g., AZD8055, LY3023414, temsirolimus) and DNA repair mechanisms (e.g, prexasertib) may provide novel treatment strategies for PM. The properties of the PM tumor microenvironment (high tumor cell PDGFRB and high immune cell CD11c expression) may act as novel prognostic factors (negative and positive respectively) for PM at the time of the diagnosis. Cancer drugs associated with the mTOR pathway and DNA repair mechanisms may provide novel targeted treatment strategies for PM and should be further investigated in clinical trials.Pleuraalinen mesoteliooma on huonoennusteinen keuhkopussin syöpä (elinajan ennuste diagnoosista 10 kk), johon sairastuneista vain noin 5–10 % on elossa viiden vuoden kuluttua diagnoosista. Mesoteliooman ensilinjan hoito on pysynyt muuttumattomana kaksi vuosikymmentä, koostuen platinapohjaisen kemoterapian ja pemetreksedin yhdistelmästä. Huono ennuste ja tehokkaampien hoitomuotojen puute korostavat tarvetta näiden tarkemmalle tutkimukselle. Osatöissä I ja II tutkimme mesoteliooman kasvainmikroympäristön piirteitä (fibroblasteja ja immuunisoluja) ja niiden potentiaalia uusina ennustetekijöinä, hyödyntäen immunohistokemiallista fluoresenssimonivärjäystä ja kudosnäytteitä mesotelioomapotilailta (74 potilasta osatyössä I ja 69 potilasta osatyössä II). Osatyön I tulokset validoimme edelleen toisessa aineistossa, joka käsitti kudosnäytteitä 117 mesotelioomapotilaalta. Osatyössä III käytimme seitsemän mesotelioomapotilaan pleuranesteestä eristettyjä soluja ja viittä kaupallista mesotelioomasolulinjaa sekä lääkeainekokeita 527 syöpälääkeaineella uusien potentiaalisten kohdennettujen hoitojen tunnistamiseksi. Osatyössä I osoitimme, että potilailla, joiden mesotelioomasolut ilmentävät voimakkaasti PDGFRB-proteiinia on lyhyempi elinaika. Osatyössä II puolestaan osoitimme, että CD11c-reseptoria ilmentävät immuunisolut (dentriittisolut) ovat yhteydessä pidempään elinaikaan. Osatyössä III osoitimme, että mTOR-signalointireittiin kohdistuvat lääkeaineet sekä lääkeaineet, joka liittyvät DNA:n korjausmekanismeihin, voivat tarjota uusia potentiaalisia hoitomuotoja pleuraaliseen mesotelioomaan. Pleuraalisen mesoteliooman kasvainmikroympäristön piirteet (PDGFRB-proteiinia ilmentävät kasvainsolut ja CD11c-reseptoria ilmentävät immuunisolut) voivat toimia uusina ennustetekijöinä. DNA:n korjausmekanismeihin ja mTOR-signalointireittiin kohdistuvat syöpälääkkeet voivat tarjota uusia tehokkaampia hoitostrategioita pleuraaliseen mesotelioomaan, ja näitä tulisi tutkia tarkemmin kliinisissä kokeissa